研究发现：抑制剂产生耐药性的突变可以克服

导致PI3Ka蛋白产生增加的PIK3CA基因突变是癌症中更常见的改变，包括大约40%的激素受体阳性乳腺癌。首个针对PI3Ka的药物Alpelisib于4年前在美国获得批准使用，但PIK3CA突变的癌症更终对该药物产生耐药性。

马萨诸塞州综合癌症中心(Mass General Cancer Center，Mass General Brigham health care system的成员)的研究人员领导的一个团队更近发现，在某些情况下，耐药性可能是由PIK3CA基因本身的二次突变引起的。这导致药物结合减少，并反过来显示了一种新的PI3Ka抑制剂，它结合到靶的不同部分，在这些情况下可能仍然有效。

在这项发表在《癌症发现》上的研究中，研究人员收集了39名晚期乳腺癌患者的血液和/或肿瘤样本，这些患者对alpelisib或inavolisib(另一种PI3Kα抑制剂)产生了耐药性。该小组分析了从血液中分离出的循环肿瘤DNA，以确定在治疗过程中患者肿瘤中出现的新获得的基因突变。该小组还对8名转移性乳腺癌患者的尸检中收集的100份组织标本的DNA进行了测序，这些患者此前已表示同意。接下来，研究人员测试了在肿瘤细胞系模型的患者中发现的获得性突变的影响。“我们能够确认其中一些改变确实是限制PI3Kα抑制剂有效性的原因，”合著者Ferran Fece de la Cruz博士说，他是马萨诸塞州综合癌症中心的博士后研究员。

“我们观察到，50%的患者在PI3K途径中获得了基因组改变，导致信号途径的重新激活——包括不仅影响PI3Ka，还影响其他途径成分的突变，如PTEN和AKT。”一些影响PI3Ka的获得性突变被发现改变了alpelisib或inavolisib结合区域的结构，这解释了为什么具有这些特定突变的患者不再受益于这些药物。