出国看病：JAK2 抑制剂在急性移植物抗宿主病中的作用

Roswell Park综合癌症中心移植和细胞治疗战略倡议副主席Brian Betts博士领导的一项研究表明，在标准免疫抑制药物中添加JAK2抑制剂并不能改善急性移植物抗宿主病(GVHD)的预防，GVHD是接受干细胞移植的血液肿瘤患者治疗的一种严重并发症。结果表明，进一步的研究是有保证的，以确定这种策略是否有利于那些经历慢性的，更广泛的系统性GVHD的患者。这项研究最近发表在血液学领域的领先杂志《血液》上。

造血干细胞移植——也称为骨髓移植——为血液恶性肿瘤或血液癌症患者提供了一种潜在的治疗方法。但是10%到20%接受捐赠者干细胞的患者——一种被称为同种异体移植(alloHSCT)的程序——后来发生急性GVHD，通常在移植后的第一个100天内。当捐献者的免疫细胞将患者的细胞识别为外来细胞并攻击它们时，这种有时致命的情况就会发生。除了疾病复发之外，GVHD还可能危及生命，并极大地影响患者移植后的生活质量。

虽然JAK抑制在GVHD治疗中是有效的，但是这项试验研究了JAK抑制剂在GVHD预防中是否有作用。为了找到预防急性GVHD的方法，研究人员着眼于JAK2抑制剂的潜力，这种药物可以“关闭”JAK2，一种促进炎症并有助于GVHD发展的基因。研究中的抗炎药帕格雷替尼是一种JAK2抑制剂。JAK1/2抑制剂ruxolitinib(商品名Jakafi)适用于治疗难治性GVHD。

新的出版物报道了来自罗斯威尔公园、明尼苏达大学共济会癌症中心和佛罗里达州莫菲特癌症中心的合作研究小组的发现。该小组进行了一项2期临床试验，以确定在抗炎药物西罗莫司(商品名为雷帕鸣)和他克莫司(商品名为Prograf)中加入Janus激酶2 (JAK2)抑制剂pacritinib(商品名为Vonjo)是否可以预防接受alloHSCT的患者发生急性GVHD。

“JAK抑制剂在治疗对类固醇没有反应的GVHD方面很有效，”Betts博士解释道。但过去10年的问题是JAK抑制是否能预防GVHD。他和他的同事在一项1/2期临床试验(NCT02891603)的2期结果中找到了答案，该试验招募了接受异基因造血干细胞移植治疗血液恶性肿瘤或骨髓增生性肿瘤的患者，这些疾病是指身体产生过多的特定类型的血细胞。2期研究中的28名患者在明尼苏达大学和莫菲特癌症中心接受了帕格雷替尼/西罗莫司/他克莫司(PAC/SIR/TAC)方案的治疗，1期研究已确定该组合是安全的。

患者在移植当天(第0天)和接下来的70天内接受帕格雷替尼治疗。西罗莫司，一种mTOR抑制剂，在移植前一天给药，然后每天给药，持续至少一年。移植前三天给予钙调磷酸酶抑制剂他克莫司，并持续至少50天。

该试验的生物学终点是成功的，PAC/SIR/TAC降低了供体T细胞中的JAK2活性，以及Th1/Th17细胞的发育，这被认为与GVHD发病有关。尽管达到了这种免疫效果，2-4级急性GVHD的发生率与过去单独使用SIR/TAC所达到的发生率非常相似(46%对43%)，这表明在方案中加入pacritinib并不能改善GVHD的预防。

Betts博士说:“我们发现用帕格雷替尼抑制JAK确实达到了我们在免疫学上的预期效果。”。“它抑制JAK2/STAT3激活和Th1/Th17细胞。然而，选择性较低的方法，如移植后使用环磷酰胺，似乎提供了更深和更持久的免疫耐受。