研究卵巢癌如何保护自己，能为改进疗法铺平道路

西奈山伊坎医学院的研究人员发现了一种卵巢癌肿瘤操纵其环境来抵抗免疫疗法的方法，并确定了一种可以克服这种耐药性的药物靶点。这项研究发表在10月30日的Cell[DOI:10.1016/j . Cell . 2024 . 10 . 006]网络版上，使用了尖端的空间基因组技术和临床前动物模型，卵巢癌患者的肿瘤标本进一步验证了这一发现。

研究人员发现，卵巢癌细胞产生一种称为白细胞介素-4 (IL-4)的分子，这种分子通常与哮喘和皮肤状况湿疹(也称为特应性皮炎)有关。该研究继续发现，癌细胞利用IL-4创造了一种保护性环境，使杀伤免疫细胞远离，使肿瘤对免疫疗法产生耐药性。一种阻断IL-4活性的药物dupilumab已被食品药品监督管理局(FDA)批准，并已用于治疗哮喘和湿疹。这项新的研究表明，dupilumab或类似药物可以重新用于增强卵巢癌的免疫治疗。

卵巢癌是最致命的癌症之一；50%的病人在确诊后五年内死亡。虽然靶向PD-1分子的免疫治疗药物如pembrolizumab已经证明在治疗黑色素瘤和肺癌中有效，但是它们没有显著提高卵巢癌的存活率。这部分是因为卵巢肿瘤突变较少，使免疫系统更难识别。

此外，研究表明，这些肿瘤可能通过创建屏障来阻止免疫细胞浸润其边界，从而抵抗免疫疗法。研究人员说，关键问题是:肿瘤如何建立这些保护环境？为了解决这个问题，由免疫学和免疫疗法助理教授Alessia Baccarini博士和伊坎西奈山伊坎基因组研究所主任Brian D. Brown博士领导的研究小组使用了一种称为Perturb-map的新型基因组技术。

Perturb-map通过整合最先进的空间成像技术，增强了传统的基因编辑CRISPR筛选——数百个基因同时被“干扰”。这使得每个基因在控制肿瘤环境中的作用得以阐明。他们的实验表明，去除卵巢癌细胞中的IL-4基因会使肿瘤对抗PD-1治疗敏感。“令人惊讶的是，缺乏IL-4的癌细胞被免疫系统清除了，即使当它们混合在含有产生IL-4的癌细胞的肿瘤中时，这种现象被称为肿瘤内异质性，这也有助于癌症的耐药性，”布朗博士说。