化疗联合贝伐珠单抗治疗晚期非鳞癌的研究

基于II期研究的结果，E4599和AVAiL两项III期临床研究均将非鱗癌、无脑转移、PS评分0~1分的NSCLC作为入组对象。美国就医机构爱诺美康了解到，E4599研究比较紫杉醇/卡铂（PC)联合高剂量的贝伐珠单抗(15mg/kg)或安慰剂一线治疗晚期NSCLC的疗效与安全性，发现联合贝伐珠单抗后，客观缓解率、无进展生存和总体生存得到明显改善(图1)。总体生存由化疗组的10.3个月增加到12.3个月（P<0.003)，无进展生存期由4.5个月延长到6.2个月（P<0.001)。

美国就医机构爱诺美康了解到，它是首个III期临床研究发现靶向药物联合化疗在疗效上显著优于单纯化疗。亚组分析提示多个亚组患者均能从贝伐珠单抗联合化疗中获得生存受益，但是观察到性别上疗效的差异，在男性，化疗组与化疗联合贝伐珠单抗组中位生存期分别为8.7个vs.11.7个月，在女性为13.1个vs.13.3个月，女性差异不明显。原因不详，可能解释是两组间预后因素不平衡性造成的，包括已知和未知的预后因子，以及后续治疗不平衡、统计误差等。该联合方案耐受性好，但与化疗相比，毒性有所增加。高血压、蛋白尿、出血、中性粒细胞减少、皮疹和头痛等发生率在贝伐珠单抗组显著高于单纯化疗组。化疗组有2例治疗相关性死亡，但贝伐珠单抗组为15例（P=0.001)。在贝伐珠单抗组死亡15例中，5例死亡原因可能为肺部出血，2例为心血管事件或胃肠道出血，另1例可能为肺栓塞。

图1 贝伐珠单抗联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌II期研究结果

AVAiL研究比较了顺铂/吉西他滨(CG)联合安慰剂或高剂量贝伐珠单抗(15mg/kg)与低剂量贝伐珠单抗(7.5mg/kg)的疗效与安全性，同样也发现联合贝伐珠单抗可以显著提高客观缓解率，延长无进展生存期（P分别为0.0301和0.0026)。可是，总体生存并没有显著性差异。多3级不良事件发生率在化疗组、低剂量贝伐珠单抗组和高剂量贝伐珠单抗组分别为75%、76%和81%;3组不良反应引起死亡发生率分别为4%、4%和5%;多3级咯血发生率分别为<1%、1.5%和1%;>3级高血压发生率分别为4%、4%和5%。

美国就医机构爱诺美康介绍，ECOG 4599与AVAiL总体生存做出了不同的结果，其解释可能为:①是后续治疗结果的影响。在AVAil研究中，60%患者接受了后续治疗，40%左右的患者采用表皮生长因子受体TKI。

有趣的是，排除后续治疗患者后，贝伐珠单抗组总体生存为8.7个月，安慰剂组为7.3个月（HR=0.84，P=0.20)。②可能是对照组总体生存期较长，为13.1个月，可能需要更大的样本来做出显著性差异。③贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂的效果可能优于联合吉西他滨/顺铂。