BRAF突变的靶向治疗已经取得了哪些成功？

BRAF突变，RAF家族的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是RAS/RAF/MEK/ERK信号通路的组成部分。海外看病机构爱诺美康了解到，BRAF突变调控包括细胞增殖、分化、血管生成、和细胞凋亡在内的多个生理过程。共有3种RAF亚型：ARAF、BRAF和CRAF，BRAF主要激活MEK。人类癌症中更常见的BRAF基因突变是600位密码子（V600E)的缬氨酸被谷氨酸替代。

海外看病机构爱诺美康了解到，在许多实体肿瘤中已明确BRAF基因突变为肿瘤驱动基因，包括恶性黑色素瘤、甲状腺乳头状癌和结直肠癌。BRAF突变在肺癌中的发生率约为3%，多见于肺腺癌。Paik等分析了697例腺癌患者，3%出现BRAF突变，其中一半BRAF突变为V600E突变型。研究还发现，所有发生BRAF突变的都是既往或目前正在吸烟的患者。另一项大型研究发现，BRAF突变在腺癌中的发生率为4.9%，而在鱗癌中的发生率为0.3%(N=1046)。半数以上的份BRAF突变是V600E突变(分别占56.8%和43.2%)，所有非BRAFV600E突变的患者均有吸烟史。研究者还认为BRAFV600E突变在女性中更常见，并与组织学类型显著相关。

在转移性黑色素瘤中，针对BRAF突变的靶向治疗已经取得了很大成功。两种BRAF抑制剂——Vemurafenib和达拉菲尼，在BRAF突变的黑色素瘤中已获得显著的临床疗效。因此，目前已开展了一项国际多中心II期临床研究用以评估达拉菲尼治疗BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者的疗效（NCT01336634)。初步疗效显示，达拉菲尼单药治疗V600E突变的NSCLC，0RR为32%，并且DCR为56%，中位缓解持续时间为9.6个月(95%CI:5.4〜15.2)，中位PFS为5.5个月，62%的患者进展或死亡。

此外，2015年ASC0公布了一项II期临床研究，评估了达拉菲尼与Selumetinib联合治疗BRAFV600E突变非小细胞肺癌的疗效。两药联合治疗，在研究者评估的24例患者中，有效率达到了63%，疾病控制率达到了88%，达到了非常可喜的疗效。联合治疗的更常见的不良反应为发热、腹泻、恶心、呕吐。海外看病机构爱诺美康介绍，该研究尚未完全入组结束，至终的疗效数据有待进一步报道。