肺癌的癌基因和抑癌基因的研究

RAF是RAS下游的一类丝氨酸/苏氨酸激酶，在哺乳动物中有三种异构体，包括ARAF、BRAF和RAF1(CRAF)。海外医疗机构爱诺美康介绍，BRAF是已知的肺腺癌的癌基因，在约3%的肺癌中检出该基因的突变。

BRAF的突变

有趣的是，吸烟者或既往吸烟的人群更容易发生BRAF的突变。在一项携带这种突变的肺腺癌患者的II期临床试验中，一种特异性地针对V600EBRAF突变的抑制剂达拉非尼（BRF113928)的反应率为40%。

有报道称，另一种被FDA批准用于治疗黑色素瘤的特异性抑制剂维罗替尼也有显著的效果。海外医疗机构爱诺美康了解到，大部分的黑色素瘤中BRAF的突变发生于15号外显子600位缬氨酸（V600E)，而这种突变在肺腺癌中只占约50%。除了BRAF，肺腺癌患者ARAF和RAF1抑制位点的频发突变也有报道。

重要的是，在体外实验中，这些重要突变似乎是具有致瘤性的，同时也可以用于预测索拉菲尼和MEK抑制剂等靶向药物的疗效.

MAP2K1

MAP2K1(又称为MEK1)是RAF下游的一类丝氨酸/苏氨酸激酶。在非小细胞肺癌中，约1%的病例存在MEK1点突变，包括三类主要的核苷酸替换（Q56P、K57N、D67N)。这些突变似乎与其他驱动癌基因不重叠，能够诱导结构性细胞外信号调节激酶（ERK)磷酸化和体外细胞增殖，但目前尚不清楚这些突变是否能预测抗MEK治疗的效果。

PI3K-AKT-mTOR通路

海外医疗机构爱诺美康了解到，在肺癌中另一个经常改变的通路是PI3K-AKT-mTOR通路。PI3K是参与调控细胞生长、增殖和生存的一类脂类激酶，由85kDa的调节亚单位和llOkDa的催化亚单位组成同源二聚体，后者是由PIK3CA编码的。PIK3CA突变在一些类型的肿瘤中有报道，在肺腺癌中检出PIK3CA突变的频率为1%〜4%。然而，TCGA数据库肺鳞癌部分这一突变频率为16%表明突变在肺鱗癌这种组织学亚型占优势。PI3KCA的常见突变位点是9号外显子（螺旋结构域）的E542和E545编码区，以及20号外显子（激酶结构域）的H1047编码区。

与其他驱动癌基因相反，肺腺癌中PI3KCA的突变通常与其他癌基因突变并存，且与是否吸烟无关。

体外实验表明，PI3KCA的突变会导致结构性的通路激活和细胞的转化，且与临床上的不良预后相关。靶向PI3K的佳策略和人群筛选方案目前还存在争议。

AKT1是PI3K下游的丝氨酸-苏氨酸激酶家族成员之一。约1%的肺腺癌患者有AKT1的血小板白细胞C激酶底物（Plestrin)同源脂质结合结构域E17K位点的高频突变。体内外实验显示，这种突变会使AKT结构性激活并导致细胞转化。

PTEN

磷酸酶与张力蛋白同源物（PTEN)是一种脂质/蛋白磷酸酶，在细胞程序中不可或缺，抑癌基因通过抑制PI3K通路的活性发挥作用。PTEN生殖细胞的突变会引起Cowden综合征，在肺癌患者中能导致PTEN的体细胞突变和表观遗传失活。PTEN的突变在吸烟者和鳞癌患者中更常见，在小细胞肺癌患者也能发现。