非小细胞肺癌变构抑制剂能否克服耐药性？

Dana-Farber癌症研究所的研究人员开发了一种有前途的新药候选物EAI-432，用于治疗由EGFR基因突变，特别是L858R突变(存在于约三分之一的非小细胞肺癌患者中)驱动的非小细胞肺癌(非小细胞肺癌)。

EAI-432是一种对L858R突变和随后的临床耐药突变具有高选择性的别构抑制剂，它为目前尚无批准的靶向治疗的非小细胞肺癌患者提供了一种潜在的新方法。与目前的一线治疗相结合也可能导致更好的结果，延缓患者群体中耐药性的出现。

被批准的EGFR抑制剂与EGFR靶的活性位点结合，称为ATP结合口袋。与其他正在开发的第四代化合物不同，EAI-432结合到EGFR上独立于活性ATP口袋的位点，引起构象变化并有效抑制它。

10月份在AACR-NCI-EORTC会议上发表的临床前研究表明，EAI-432可以与其他EGFR靶向抑制剂共同结合，这是一种改善患者预后的潜在策略。在海报展示中，Dana-Farber的科学家分享了EAI-432与osimertinib(第三代EGFR抑制剂)的共同结合，osimertinib是EGFR突变患者的标准护理治疗。EAI-432具有良好的口服药代动力学，是脑渗透剂，并在小鼠异种移植模型中显示出有希望的疗效。

“由于EAI-432在不同的口袋中与其他EGFR抑制剂结合，它应该解决许多出现的耐药机制，并代表了对标准治疗产生耐药性的患者的一种潜在的新疗法，”大卫·斯科特博士说，他是达纳法伯药物化学核心的主任。该化合物也可能有助于与目前的EGFR抑制剂如osimertinib联合作为L858R突变患者的初始治疗。