急性髓细胞性白血病的分化治疗不再仅仅针对 APL

急性髓系白血病(AML)的一个标志是髓系定向造血细胞的成熟停滞，急性早幼粒细胞白血病(APL)对视黄酸的特异性敏感性于20世纪80年代初得到确认。

这一发现为在APL中使用全反式视黄酸(ATRA)的初步临床试验铺平了道路。其通过促进向成熟骨髓表型的化而证明了有效性。后续研究的发现确定了RARA基因的新融合是这种反应的分子基础。APL的这种分子脆弱性已被利用，使用ATRA和三氧化二砷进行双重分化治疗，导致超过95%的患者在没有使用传统细胞毒性化疗的情况下治愈了这种曾经高度致命的疾病。

尽管靶向治疗彻底改变了我们对AML患者的护理方式，显著提高了存活率和生活质量，但在开发对非APL亚型具有持久反应的治疗方面仍存在持续的挑战。我们在纽约州布法罗市罗斯威尔公园综合癌症中心的团队最近的研究支持将分化治疗的应用扩展到其他侵袭性白血病亚型患者的理论基础。

下一代测序技术的出现在很大程度上确定了AML非APL亚型的分子基础。不幸的是，我们还没有在其他形式的AML中看到类似的分化治疗结果。IDH1/2中的突变已被特定抑制剂成功靶向，包括伊维替尼(Tibsovo)和olutasidenib(rezlidia)，在复发/难治性AML背景下的临床试验中观察到完全缓解率为30%至35%。

分化综合征(DS)是一种常见的潜在致命性副作用，在APL的ATRA治疗中也可见到，在IDH1/2抑制剂依那西替尼(Idhifa)和伊维替尼治疗的19%患者中也可见到。DS的症状包括发烧和毛细血管渗漏急性早幼粒细胞白血病的DS发作呈双峰形式，大多数DS病例在治疗开始后1周内发展。相比之下，超过80%的IDH1/2抑制剂治疗的DS病例发生在治疗开始后1周以上至3个月，这使他们更难监测。

最近，几个公司已经开发了破坏menin-KMT2A相互作用的抑制剂，这种相互作用对于KMT2A重排和NPM1突变的AML是至关重要的；revumenib (SNDX-5613)和ziftomenib (KO-539)是两种临床开发较晚的抑制剂。ziftomenib在KMT2A/NP m1-非突变AMLs患者中的1/2期KOMET-001 (NCT04067336)子研究和ziftomenib与7+3、阿扎胞苷加venetoclax (Venclexta)或venetoclax在KMT2A-重排和NP m1-突变AML患者中的1期KOMET-007研究(NCT05735184)是一系列KOMET临床试验中的最新研究。