基因突变造成的“缺失型”隐性等位使基因失活

一项研究表明，依照Knudson理论，恶化前的细胞只有同时失去了控制其增殖的抑癌基因的两个拷贝才能获得实质上的变化。出国看病机构爱诺美康了解到，按照Knudson模型，这些基因的失活是由于基因突变造成的“缺失型”隐性等位。因此，在只有一个拷贝的抑癌基因失活的情况下，基因仍有减半的功能，如果剩下的野生基因拷贝足够行使其正常功能，那么恶化前的细胞很难从中获益，或者根本不会获益。

出国看病机构爱诺美康介绍，只有抑癌基因由于两次连续失活突变而被去除，或者一个失活突变与杂合性缺失（LOH)同时发生时，才能出现细胞表型上实质性的变化。

Knudson模型很难解释将突变的P53cDNA导入大鼠胚胎成纤维细胞中出现的结果。

很明显，突变的p53 cDNA能够改变细胞的表型，虽然这些胚胎成纤维细胞中仍然有它们自身的--对野生型基因拷贝。这意味着这些异入的突变p53 cDNA并不是仅仅作为隐性等位基因而失活的，而似乎是内点突变的等位基因导入，这些大鼠胚胎成纤维细胞时，可以主动地发挥某些显性功能。

另一个线索来源于对于多种肿瘤细胞基因组中突变p53等位基因的序列分析。出国看病机构爱诺美康介绍，这些分析说明，绝大多数肿瘤相关的突变^53等位基因都在它们的阅读框区中存在错义密码子（导致氨基酸的改变），而不是无义密码子（导致多肽链过早终止)。迄今为止，大约超过26000个来自人类肿瘤细胞基因组中的等位基因被测序，发现其中大约74%都存在错义突变。

另外，基因阅读框中的序列缺失相对来说较少见。研究者由此得出一个不容忽视的结论，相比于通过无义突变或者直接删除基因的重要部分而形成无效的等位基因从而导致p53功能完全失活，肿瘤细胞在p53蛋内发生轻微改变的情况下获益更大。