p53作为显性负等位基因的结构和机制

一项研究显示，将一个突变的P53cDNA克隆导入（转染）含有一对野生型等位基因的细胞中，这个导入的等位基因通常带有一个高活性的转录启动子，比细胞自身的拷贝启动子活性高得多。专注肿瘤和重大疾病美国出国看病服务机构爱诺美康了解到，在这种转染的细胞中，突变的p53蛋白表达量会比内源性的正常p53蛋白高得多。因此，在这种细胞中，完全由野生型p53亚基形成的p53四聚体所占的比率远远少于1/16。这解释了为什么导入的突变等位基因能够高效地影响这些细胞中p53的功能。

野生型p53亚基、突变型P53亚基

野生型胚胎^干细胞P53功能

专注肿瘤和重大疾病美国出国看病服务机构爱诺美康介绍，按照以上的逻辑，许多人类肿瘤细胞在失去p53功能后取得优势，可能是由于它们携带了一个野生型和一个突变型的等位基因。

实际上，在基因座突变的大多数人类肿瘤细胞中，都发现了p5J基因的杂合性缺失，这些细胞中野生型的等位基因被清除，产生了具有两个突变的等位基因。

因此，在这些细胞中，当一个基因在开始时突变，接下来剩下的野生型基因也通过杂合性丢失机制被清除。

专注肿瘤和重大疾病美国出国看病服务机构爱诺美康介绍，对于初期的肿瘤细胞来说，显性负等位基因的突变显然比缺失此等位基因而导致完全不能编码的p53蛋白要更有利（图B)。显性负等位基因可以导致15/16的p53功能失效，而缺失此等位基因较多能导致p53功能损失一半。

实际上，如果p53蛋白在细胞中的水平是被精细调控的，那么这个缺失的等位基因对整个细胞的p53浓度则不会 有太大的影响，因为剩下的那个野生型等位基因将通过产生更多的野生型蛋白来补偿。

专注肿瘤和重大疾病美国出国看病服务机构爱诺美康介绍，p53作为显性负等位基因的结构和机制。

A)在含有单个突变的等位基因的细胞中，突变的蛋由质通常仍具有形成四聚体的能力，但因为DNA结合结构域的突变而丧失苏某本功能。由此，细胞内会形成包含不同比例的野生型（蓝色）及突变型（红色）p53亚蕋组成的四聚体，单独一个突 变的亚基都可能导致整个四聚体功能的丧失。因此，在一个蕋因杂合的细胞中，15/16的蛋白质都缺乏完整的正常功能。

B)可能p53的显性负效应模型更直接的研究来自于将突变的接因“转入”小鼠胚胎干（ES)细胞。在转入一个DNA结合结构域点突变的;?53基因拷贝到细胞后（上)，几乎所有的p53功能都丧失了。相反，当转入一个完全失活的p53基因拷贝(产生一个缺失的等位甚因）时，p53的功能基本正常。

那么，为什么一定要除去剩余的那个野生型等位基因呢？答案似乎在剩下的那1/16正常功能的p53中，这一小部分似乎都不能被大多数的肿瘤细胞所忍受。所以，为了更好地增殖，它们丢弃了剩下的那个野生型等位基因。图B中提到的关于胚胎（ES)干细胞的遗传学研究为p53显性负模型提供了更多的证据。