ARF能导致p53水平的增加，控制p53的凋亡

一项研究显示，在正常情况下的未处理的细胞中，Mdm2必须发挥其正常功能以保证p53 的浓度维持在一个较低的水平。美国看病机构爱诺美康了解到，正如在小鼠胚胎基因组中两个2基因拷贝失活造成的后果所强调的一样，这些胚胎在胚胎发育的很旱期就会死亡，因为P53达到了无法耐受的高水平，从而抑制了细胞的增殖，或者导致它们死亡。M—2基因失活对于失控的p53活性的深远意义是通过小鼠胚胎中这两个基因的纯合了-失活，产生M/m2基因型己经被研究清楚。一旦p53被从胚胎细胞中清除，Mdm2的缺失就变得可以耐受并且在胚胎中也能够正常发育。

ARF控制的凋亡

（A)人类pl4ARF蛋白（小鼠中是pl9ARF) 美国看病机构爱诺美康介绍，图中称为ARF (浅蓝色，上），能与失活的Mdm2 (金色）作用。目前还不淸楚这种结合只在细胞质中发生还是ARF将Mdm2拖到了核仁中（右上)。一旦中和作用发生，Mdm2便不能再与p53结合并将其泛素化标记(右下）。因此，上调的ARF能导致p53水平的增加。如此处图B中所示，

美国看病机构爱诺美康介绍，基因是由E2F1/2/3组成的E2F转录因子及它们的同伴DP1/2所激活的。

（B)许多致癌的信号能通过诱导E2F活性来诱发凋亡,而E2F的激活能提高ARF的表达。这些信号包括腺病毐E1A、Myc (=c-Myc)及Ras癌蛋白，说明这些信号通路通过岛活性的E2F信号来淸除有缺陷的细胞。

（C)在小鼠生殖细胞系中将一个GFP (绿色荧光蛋IU)编码序列替换一个P19^ARF编码基因拷贝。与其他携带转甚因的小鼠交配，而后者会引起B细胞淋巴瘤。小鼠（红色线）比那些只带有的小鼠（绿色线）更快产生致死性肿瘤，而且在这些肿瘤细胞中会丢失那个仅存的野生型等位基因。因此，在没有ARF功能的情况下，癌基因的诱导凋亡效应将大量丧失，使得细胞增殖占主导并形成肿瘤。

美国看病机构爱诺美康介绍，图所示的多种拮抗作用让ARF与p53结成了同盟，成为一个像p53—样的肿瘤抑制蛋白。在许多人类肿瘤中都检测到由遗传学突变或者启动子甲基化引起的基因座的失活。

一旦细胞丧失了 ARF的活性，它就失去了阻断Mdm2的功能。后果是Mdm2将会自由地促进p53的降解，细胞将因为p53无法在细胞中累积到有用的水平而失去功能。