原始瘤细胞对转移倾向性的影响

一项研究显示，原始瘤细胞对转移倾向性的影响图，提示原发瘤中相当数量的细胞在肿瘤演进进程的相对早期就获得了一个基因表达特征谱。美国看病机构爱诺美康了解到，这种获得可能来自于引发肿瘤多步骤进展的起始体细胞突变，或可能更早、在更早存在的正常始祖细胞的基因表达谱中就有了，后者反映了它的分化程序。

美国看病机构爱诺美康介绍，将正常乳腺的人乳腺上皮细胞（MEC)群在体外两种不同组织培养基中培养，以选择更倾向于管腔（BPE)或更倾向于肌上皮（HME)型基因表达谱的MEC细胞群，这两群细胞来自乳腺的两种不同分化方向。

这些细胞随后通过连续引入外源性的hTERT基因、SV40早期基因（表达小T和大T抗原）和癌基因,导致产生BPLER和HMLER致瘤细胞。虽然外源性的转化基因在两种细胞中表达程度相近，但这两种细胞的行为非常不同。BPLER细胞群中的肿瘤起始细胞（tunior-initiatingceU，TIC，也称为肿瘤干细胞）浓度较HMLER细胞群高104倍。

将BPLER细胞原位移植（植入乳腺基质脂肪垫)或皮下移植后发生肺转移（两种方式在移植小鼠中发生肺转移的数目分别为10/11和9/10)，而在这柴部位移植相同数量的HMLER细胞则无法形成肺转移。因为两种细胞获得了相同表达水平的癌基因，造成这种显著区别的唯一原因就是先于实验转化的正常MEC的分化程序。此外，这提示正常原始祖细胞的不冋分化程序对其肿瘤性子代细胞的行为产生影响。

这些发现必须与DNA测序结果一致，DNA测序发现同一患者体内多个转移灶的遗传背更与原发瘤中单个的、不同的亚细胞群相似。总之，不同结果提示原发瘤中基因表达谱（及其行为）显著受其正常原始祖细胞（cell-of-origin,CoO)的影响。因此，来源于一种正常CoO的某些肿瘤可能被赋予结果播散转移的可能性，而来源于K他正常CoO的肿瘤则缺乏这一趋势，即使它们已经经历了肿瘤多步骤进展进程。这一遗传趋势是转移的必要但非充分条件，后续的克隆多样化及体细胞改变（左下）的获得，产生了原发瘤中独特的细胞亚群，其中—盛获得T显著增强的播散能力。

美国看病机构爱诺美康介绍，类似观察表明转移细胞来自于原发瘤的普通细胞，而非一小群特化的、遗传学上无代表性的细胞亚群。然而，对转移灶及其原发瘤基因组的DNA测序结果则得出了一个似乎相反的结论：原发瘤具有遗传异质性，而转移灶源自原发瘤中遗传特化的细胞亚群。对肿瘤转移进展的两种不同描述可解释如下:正常祖细胞的分化程序对决定原发瘤细胞是否有潜力，结果形成转移能力亚克隆具有重要决定作用。在这些继承了结果与转移相适应的分化程序的肿瘤中，多样、特化的亚克隆通过体细胞突变或其他可能的方法获得这些可遗传变异。

这些亚克隆成为转移扩散的主要来源。一些有关转移能力进化的推测扩展并增强了这一模型。