EGFR酪氨酸激酶抑制剂在肺癌治疗中的应用

一项研究显示，表皮生长因子受体（EGFR）信号转导通路，EGFR酪氨酸激酶抑制剂在肺癌治疗中的应用。美国看病机构爱诺美康了解到，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs)通过竞争性结合受体细胞内区域的三磷酸腺苷(ATP)结合位点，抑制EGFR与HER2异二聚体化导致的自体磷酸化，从而抑制EGFR的酪氨酸激酶活性。

美国看病机构爱诺美康了解到，目前应用于临床的一代药物为可逆性的EGFR-TKIs，主要包括吉非替尼（Gefitinib)、厄洛替尼（Erlotinib)和埃克替尼（Icotinib)，已证明EGFR-TKIs的疗效与编码EGFR胞内酪氨酸激酶域的18〜21外显子基因突变有关。

活性突变主要包括19外显子缺失突变(约占所有抓烈突变的46%)和21外显子错译突变(约占所有突变的41%)。有活性突变的患者应用EGFR-TKIs的疗效明显优于无活性突变的患者。EGFR蛋白表达和基因扩增与EGFR-TKIs疗效的相关性尚不确定，还有待进一步研究。

ECFR 20外显子的T790M突变主要与EGFR-TKIs的耐药有关。T790M突变可增强ATP结合位点与ATP的亲和力，从而抑制TKIs与该位点的结合而产生耐药。

美国看病机构爱诺美康介绍，目前认为，T790M突变是EGFR-TKIs获得性耐药的主要原因（约占50%)。T790M突变也见于未经TKIs治疗的肿瘤组织，可能与EGFR-TKIs的原发耐药有关。针对T790M突变的二代不可逆EGFR-TKIs(阿法替尼和Neratinib)的疗效差强人意。

目前以嘧啶环为母体的第三代EGFR-TKIs可以选择性地作用于沉柯T790M，开启了非小细胞肺癌治疗新篇章，其代表药物有AZD9291、CO-1686和HM61713。

另外，EGFR信号通路中下游的一些分子也与EGFR-TKIs的疗效相关。扩增是EGFR-TKIs继发耐药的另一重要原因（约占20%)，同时可出现在未经治疗的肺癌中。

美国看病机构爱诺美康介绍，MET是侵袭性肿瘤生长、增殖、转移的重要调节因子，可通过与肝细胞生长因子结合而被激活，从而激活PI3K/AKT通路。METIHC阳性患者应用EGFR-TKIs效果不佳。MET抑制剂包括单克隆抗体（Onartuzamab)和酪氨酸激酶抑制剂（Tivantinib)与EGFR-TKIs联合应用的临床研究显示了初步的疗效。是EGFR下游信号通路的一个重要调节分子。RMS基因2号外显子第12和13密码子的基因突变占未治疗NSCLC的10%~20%，并很少与突变同时存在。突变阳性患者对EGFR-TKIs的疗效差，但KRAS突变与预后的相关性尚未明确。

总之，EGFR功能研究已有几十年，EGFR信号转导通路的基本框架已经完成，突变体的发现以及各种EGFR蛋白结构的解析为EGFR作用机制的阐明提供了重要依据。针对EGFR单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂等应用于临床并已显示出良好的临床疗效。相信随着对EGFR家族及其下游信号通路的深人了解，更多以EGFR为靶点的抗肿瘤治疗将会不断涌现，为肺癌的治疗提供新的方法。