ACT在肿瘤治疗中的分类

多种来源和类型的T细胞可用于过继性免疫疗法，主要包括经扩增和激活的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs)。海外看病机构爱诺美康了解到，经离体培养表达特异性T细胞受体（TCR)的T细胞及表达嵌合抗原受体（CAR)的T细胞，其TCR可变区域被相应的抗体元件替代而赋予了T细胞全新的抗原特异性。

1990年通过高剂量IL-2处理内源性的T细胞来治疗转移性实体瘤被首次应用于临床，5%〜10%转移性黑色素瘤和肾细胞癌患者可完全耐受。海外看病机构爱诺美康介绍，1992年高剂量IL-2被FDA批准，基于这一成功例子，利用肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的创新性疗法随之发展起来。TIL疗法是从肿瘤组织中提取淋巴细胞，经体外IL-2刺激扩增后再回输至体内。更近的一项汇总分析表明TIL疗法在黑色素瘤患者中可以达到20%的完全缓解率和70%总体客观反应率。虽然TILs扩增疗法被认为是更简便的ACT疗法之一，但目前尚存着在诸多限制使得TILs不能得到广泛的应用，包括患者须负荷有中等大小的肿瘤以便分离TIL及适合的细胞处理设备。另一种ACT疗法是利用内源性外周血肿瘤特异性T细胞在体外进行特异性的扩增和激活再通过过继性转移回输给患者，但这一方法步骤繁琐，尚需进一步改进。

经过基因工程改造T细胞使其能表达肿瘤特异性抗原受体被认为是更具潜力的ACT疗法之一。包括传统经典的可以识别MHC提呈的细胞内抗原表位的TCRs及TCR可变区域被相应的抗体元件替代的嵌合抗原受体(CARs)。有报道将流感病毒为载体形成流感病毒特异性TCR转导T细胞，大大提高了过继性T细胞免疫疗法对流感的疗效。Kakarla等在A549肺癌模型中证实将成纤维细胞活化蛋白α(FAP)特异性T细胞和A549肿瘤细胞EphA2抗原特异性靶向T细胞相结合可以提高整体的抗肿瘤活性，较单独使用一种疗法相比更有生存优势，该结果提示同时靶向肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)和肿瘤细胞可以提高T细胞免疫疗法的抗实体瘤效应。CARs的独特性在于结合了CD8+T细胞高度的细胞毒活性与高亲和力单克隆抗体的MHC非依赖性抗原识别能力。为了克服耐受机制，第二代CARs又添加了两个共刺激信号结构域的表达，一个是作为共刺激受体的4-1BB受体细胞质结构域（CD137)，另一个是作为抗原受体信号转导成分的CD3-ξ。通过慢病毒衍生载体使CAR表达特异性的CD19(B细胞抗原)在临床治疗复发性慢性淋巴细胞白血病(CLL)中已获得了初步阳性结果，用此方案治疗3例CLL患者有2例出现完全缓解，且CAR转化的T细胞中一部分转变为记忆性T细胞，并保留CD19效应器功能。相较于TILs治疗常常导致广泛的全身毒性反应，CARs治疗方案的3级或4级临床不良反应为肿瘤溶解综合征和淋巴细胞减少症，其他包括B细胞发育不全及低丙球蛋白血症。

海外看病机构爱诺美康介绍，过继性T细胞治疗的出现代表了个体化定制细胞疗法的进步，不过该技术在临床应用及标准治疗方案制定上仍面临诸多挑战，目前的相关研究主要集中在进一步探究及验证过继性T细胞疗法的临床有效性,安全性及可重复性。

上述提到的过继性免疫疗法都是利用肿瘤患者本身具有抗肿瘤活性的T淋巴细胞，而通过过继转移B细胞或浆细胞来使机体产生肿瘤特异性抗体目前尚未作为治疗方法应用于临床，因为体外长期培养B细胞及抗原特异性B细胞的选择性扩增还存在技术上的难题。2014年，Moutai等报道了一种利用B细胞过继转移的新型免疫治疗方法。研究指出在体外将小鼠naifveB淋巴细胞诱导成生发中心样B细胞（iGB)，生发中心样B细胞在非照射受体小鼠骨髓中能转变为浆细胞并产生IgG抗体，维持时间长达1个月。当转移到小鼠体内，iGB细胞产生针对肿瘤抗原的抗体，从而抑制表达相同抗原的小鼠黑色素瘤细胞生长和肺转移，同时能延长受体的生存期。研究结果提示过继转移经体外选择性扩增的肿瘤抗原特异性iGB细胞将有可能用于癌症治疗，这种新型过继免疫疗法可能成为单抗治疗无效的癌症患者的一种替代疗法。