对候选基因家族测序,发现癌症基因

对候选基因家族测序,发现癌症基因，有了人类基因组序列，相比以往，我们更有希望大规模地全面搜索癌症中的体细胞突变。海外看病机构爱诺美康了解到，该领域的进展与DNA分析通量不断提高及测序成本的不断降低紧密相连。下面就这一研究领域取得的成就，以及它们是如何影响人们对癌症基因组的认识进行描述。

海外看病机构爱诺美康了解到，该领域的一项开创性工作，是在多种肿瘤中系统地进行RAF-RAS通路相关基因的突变谱的分析。采用这种候选基因的方法发现了BRAF在黑色素瘤中存在高频突变，而在其他类型的肿瘤中突变频率较低。后续研究很快发现，BRAF突变与KRAS基因的突变相斥，遗传学上强调这些基因在同一信号通路中发挥作用，此前在低等生物如线虫和果蝇中已证明了这个观点。

2003年，鉴定癌症基因已经从候选基因的方法转变为基因家族的突变分析。完成测序的是参与蛋白质和脂质的磷酸化的基因家族。更先关注这些基因家族基于以下3个原因：

1.当时已知这些基因对应的蛋白在正常细胞和癌细胞的信号转导和增殖方面发挥重要作用。

2.蛋白激酶家族多个成员与肿瘤发生相关。

3.激酶容易被药物抑制，使其成为令人感兴趣的药物靶标。

海外看病机构爱诺美康介绍，对结肠癌中所有酪氨酸激酶结构域进行的突变分析显示，30%的病例至少在1个酪氨酸激酶基因存在突变，这些突变全部发生在8个不同的激酶中，其中大部分以前未被证明与癌症相关&另一项研究分析了210个包括乳腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、肾癌、急性淋巴细胞A血病在内的不同人类肿瘤中，518个蛋白激酶基因编码外显子的突变情况，确定了大约120个基因的突变可能在肿瘤发生中起作用。

由于激酶活性可以被去除磷酸基团的磷酸酶减弱，在这些研究中下一步自然是进行蛋白酪氨酸磷酸酶的基因突变分析。结肠癌中的这些基因家族的突变分析发现，25%的病例在6个不同磷酸酶基因(PTPRF、PTPRG、PTPRT、PTPN3、PTPN13、PTPN14)中存在突变。联合分析蛋白酪氨酸激酶和蛋白酪氨酸磷酸酶发现，50%的结肠癌在1个酪氨酸激酶基因或1个蛋白酪氨酸磷酸酶基因中存在突变，或同时在两者中存在突变，进一步强调了蛋白磷酸化在肿瘤进展中的关键作用。许多被鉴定出的基因以往就被发现与人类癌症有关，从而证实了突变谱分析的无偏性（unbiased)和全面性。这些里程碑式的研究引发了对更多基因家族的研究。