磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K)基因家族

人们详细研究磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K)基因家族，该基因家族也在细胞增殖、黏附、生存和迁移中发挥作用。出国看病机构爱诺美康了解到，对编码该家族16个成员激酶结构域的外显子区进行测序，结果显示PIK3CA是唯一存在体细胞突变的基因。

对该基因全部编码区进行分析发现，PIFC3CA在32%的结肠癌中存在体细胞突变。当时，PIK3CA基因在癌症领域绝对不是一个新成员，因为之前就发现它参与了细胞转化和转移。令人瞩目的是，其惊人的高突变率只有在对其相应的基因家族进行系统测序时才被发现。

PIK3CA的体细胞突变

随后在其他类型的肿瘤中也发现了PIK3CA的体细胞突变，包括在36%的肝细胞癌、36%的子宫内膜癌、25%的乳腺癌、15%少突胶质细胞瘤、5%的髓母细胞瘤和星形细胞瘤及27%胶质母细胞瘤中。PIK3CA是人类癌症中更常发生突变的两个癌基因之一（另一个是KRAS)。进一步在结肠癌中研究PI3K通路，发现40%的肿瘤存在一个PI3K通路的基因会发生遗传变异的现象,突显了这一通路在结肠癌发病机制中的核心地位_。

虽然大多数针对大型基因家族的癌症基因组研究都聚焦在激酶组（kinome)，但是更近的分析发现，人类基因组中代表性的其他基因家族成员也是癌症发生突变的靶标。蛋白酶就是一个例子，蛋白酶是一个包含至少569个成员的复杂群体，组成所谓的人类降解组（degradome)。蛋白酶与激酶间存在精细的交互作用，是与癌症进展有关的经典分子，它们能降解细胞外基质，因此促进肿瘤的侵袭和转移。然而，更近的研究表明，这些酶水解的底物种类繁多并影响癌症进展中许多不同的步骤，包括肿瘤演进的早期阶段。这些功能研究也揭示，除了更初被视为促转移酶（prometastaticenzymes)外，它们在癌症中扮演双重角色，因为越来越多的肿瘤抑制蛋白酶被鉴定出来。

蛋白酶基因的激活突变或失活突变

出国看病机构爱诺美康了解到，这些发现强调，在癌症中可能存在蛋白酶基因的激活突变或失活突变。

对乳腺癌和结肠癌遗传变异的系统分析表明，来自不同催化类别的蛋白酶在癌症中存在体细胞突变。这些结果推动了在不同肿瘤中对完整的蛋白酶家族进行突变分析，如基质金属蛋白酶（matrixmetallo-proteinases，MMPs)、金属蛋白酶解离素（adisintegrin and metallo-proteinase，ADAMs)和血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶。这些研究发现了蛋白酶基因在癌症中发生了频繁的突变，如MMP8在6.3%的人类黑色素瘤中存在突变和功能失活。

凋亡是癌症的特征之一

由于胱天蛋白酶（caspase)是细胞凋亡调控中发挥重要作用的蛋白酶，其突变状态也在不同肿瘤中得到了广泛的分析。

这些研究表明，CASP8在神经母细胞瘤中缺失，并且在包括头颈部肿瘤、结肠癌、肺癌和胃癌在内的多种人类恶性肿瘤中因体细胞突变而失活。去泛素化酶是另一个经常在癌症中发生突变的大的蛋白酶家族，它们催化靶蛋白去除泛素和泛素样修饰。一些DUBs更初被鉴定为癌蛋白，但进一步研究表明，另一些去泛素酶如CYLD、A20和BAP1则是抑癌蛋白，在肿瘤中失活。

CYLD基因在家族性圆柱瘤

出国看病机构爱诺美康介绍，CYLD基因在家族性圆柱瘤（cylindromatosis)的患者中存在突变，该疾病以皮肤附件形成多种肿瘤为特征。A20是DUB的家族成员，由TNFAIP3基因编码，该基因在大量霍奇金淋巴瘤和原发性纵隔B细胞淋巴瘤中存在突变38_41。更后，BAP1基因编码一个泛素C端水解酶，在转移性葡萄膜黑色素瘤（metastasizinguvealmelanomas)和其他人类恶性肿瘤如间皮瘤和肾细胞癌中经常发生突变。