慢性粒细胞白血病的激酶激活

发布日期：2020.01.21 11:04:20

磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K)自体177位酪氨酸的磷酸化激活PI3K，产生了一个与GRB2接头蛋白结合的停泊位点，然后招募GAB2形成复合体，激活PI3K通路。国外医疗机构爱诺美康了解到，与Y177/GRB2/GAB2轴的关键作用相一致，117位酪氨酸突变为苯丙氨酸或GAB2缺乏阻止骨髓性白血病的发生。另一个H3K激活途径是由p85调节亚基、CBL和CrkL形成复合体，结合到BCR-ABL1的SH2和脯氨酸富集区域PI3K激活丝-苏氨酸激酶AKT，后者抑制转录因子FOXO,从而促进生存12。此外，SKP2是泛素蛋白连接酶复合物（SCF)中F-box蛋白家族的一员，属于泛素E3连接酶，PI3K通过上调SKP2促进P27蛋白的泛素化降解，促进细胞增殖；在鼠类CML模型，白血病细胞缺失SKP2将延长生存时间13。PBK另一个重要的信号转导通路是AKT依赖性的mTOR激活，提高了蛋白翻译水平，促进细胞增殖。

慢性粒细胞白血病的激酶激活

A.t(9;22)(q34;qll)易位产生费城（Ph)染色体，ABL1和BCR基因分别位于染色体9和22的长臂上。国外医疗机构爱诺美康了解到，由于（9;22)的易位，BCR-ABL1基因在22号染色体（22q，Ph染色体）上形成，而相应的ABL1-BCR定位在9q。B.CML细胞中，BCR-ABL1结构域及激活的分子信号转导途径。

在BCR-ABL1二聚化后，自身磷酸化与GRB2等中间蛋白（紫色）相互结合。CRKL和CBL作为BCR-ABL1的直接底物也是复合体的一部分。这些BCR-ABL1依赖性的信号复合物导致多个通路的激活，#终结果是增强细胞存活，抑制细胞凋亡和干扰细胞黏附和迁移。相关的转录因子（蓝色），丝氨酸/苏氨酸特异性激酶（绿色）和凋亡相关蛋白（红色）分别显示。还包括#近参与CML干细胞维持的一些通路和BCR-ABL1介导的疾病转化相关分子（橙色）。

这仅是一个简化的图，还有更多BCR-ABL1和信号蛋白之间的关联被报道。DBL,弥漫性大B细胞淋巴瘤；SH3,Src同源结构域3;SH2,Src同源结构域2;GRB2,生长因子受体结合蛋白2;SOS，交换因子；PI3K，磷脂酰肌醇-3-激酶；JAK2,janus激酶；RAS-GTP,大鼠肉瘤-鸟苷三磷酸；RAS-GDP，大鼠肉瘤-鸟苷二磷酸；hnRNPE2,异核核糖核蛋白E2;AKT，RAC-a丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；mTOR,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；STAT5，信号传感器和转录激活子5;MEK1/2,丝裂原活化蛋白激酶1/2;CEBPa,CCAAT/增强子结合蛋白a;PP2A，蛋白磷酸酶2A;ERK，细胞外信号调节激酶；F0X03,叉头框蛋白03;SKP2,S期激酶相关蛋白2;BAD,BCL2相关细胞死亡促进因子。

国外医疗机构爱诺美康介绍，慢性粒细胞白血病主要依靠血常规、骨髓穿刺活检来诊断的;表现为外周血白细胞异常升高和骨髓大量的白血病细胞堆积。

慢性期

1.白细胞增多(一般>50×109/L,范围20to>500×109/L))。

2.外周血碱性粒细胞增多。

3.外周血及骨髓原始细胞<5%，可见大量中晚幼粒细胞。

加速期

1.外周血及骨髓原始细胞10–19% 。

2.外周血碱性粒细胞≥20% 。

3.持续血小板减少。

4.出现白血病细胞克隆进化的细胞遗传学。

急变期

1.外周血及骨髓原始细胞≥20%。