慢性粒细胞性白血病的病因及BCR-ABL1功能结构域

海外研究表明，慢性粒细胞白血病P210 ^BCR-ABL包括数个不同的结构域。海外医疗机构爱诺美康了解到，BCR-N端的卷曲螺旋结构域使BCR-ABL1形成二聚体，其对激酶活性有关键作用。P210 ^BCR-ABL1蛋白保留了BCR丝氨酸/苏氨酸激酶和Rho鸟苷酸交换因子（Rho-GEF)同源性区域，这两个结构域在pl90 BCR-ABL1中已经被删除，这就可以解释两种变体相关的疾病表型的不同。

海外医疗机构爱诺美康介绍，与BCR相反，ABL序列几乎全部保留，包括SRC同源区域2和3,酪氨酸激酶区域、脯氨酸聚集序列和一个巨大C端包括了核定位信号，DNA结合和肌动蛋白结合结构域。ABL1N端的“帽子”区域在BCR-ABL1中丢失，该区域通过结合到激酶结构域的底部疏水口袋负性调节激酶活性，其在Ib亚型是通过N端的豆蔻酰化介导的。BCR序列替换ABL1的“帽子”导致持续激酶激活。

慢性粒细胞性白血病的病因

海外医疗机构爱诺美康介绍，慢性粒细胞性白血病归因于一类显著的基因异变，此类染色体易位称之为费城染色体。在这个染色体易位过程中，两个染色体9号染色体与22号染色体发生易位，此导致在22号染色体的BCR基因与9号染色体的ABL基因相融合。而这种异常“融合”基因产生了一个重达p210或p180的蛋白质p为计量细胞内蛋白的质量单位，相当于KDa。因为ABL基因通常运送一种结构域，增加磷酸盐族群到酪氨酸残基一种酪氨酸激酶，而Bcr-abl融合基因产物也是一种酪氨酸激酶。

1.细胞动力学　导致慢性粒细胞白血病的原因来自不同的因素，慢粒时全身粒细胞总量有明显增加，而这种数量的增加并非慢粒白血病，靶向药物格列卫由于白血病细胞的迅速分裂和增殖，亦不是因成熟障碍所致，是白血病细胞通过增殖池以及血中的时间延长，以白血病化的干细胞池扩大，正常造血干细胞池缩小导致大量细胞的积聚。

2.G6PD同工酶　　慢粒的克隆性质进一步亦为G6PD同工酶的研究所证实。目前已知G6PD 的基因密码子定位在X染色体上，在女性体细胞中二个G6PD调节基因仅其中之一处于活动状态。作为G6PD杂合子的女性，体内应存在着二种细胞群体，即 G6PDA和B同工酶。研究发现携带有G6PD同工酶的杂合子女性慢粒中，其粒细胞、单核细胞、红细胞及淋巴细胞仅有一种A型或B型的G6PD同工酶，更进一步地提示慢粒的病变起源于多能干细胞水平上。

3.Ph1异常　　Ph1是CML的标志性染色体变化，由非随机t9;22q34;q11形成。在9 号染色体断裂点上有c-abl基因，它的变异性可大于100kb。bcr基因位于22号染色体，是一个变异性很小的5.8kb DNA小片段，易位后22q-和9q 结合部形成bcr/abl融合基因，编码一个特异的210kb蛋白质P210，它是一种酪氨酸激酶，在肿瘤的发病中起作用。

4.脾脏因素　要正确的认识到发生慢性粒细胞白血病的主要病因，脾脏在慢粒发病机理中所起的作用，虽尚未阐明，但许多实验和临床观察表明脾脏有利于白血病细胞移居，增殖和急变。　　

BCR-ABL融合蛋白又与白细胞介素-3受体亚基相互作用。BCR-ABL保持持续活动状态并不需要其他细胞信息蛋白的激活。此外，BCR-ABL 更释放了大量控制细胞循环的蛋白，并加速细胞分裂。更有甚之，BCR-ABL蛋白抑制了DNA修复，引发基因组的不稳定性，并使细胞更易产生遗传变异。　　BCR-ABL蛋白活动机制，是慢性粒细胞性白血病的病理学意义上的原因。基于对BCR-ABL蛋白以及酪氨酸残基的研究，靶向治疗首先被采用的是伊马替尼则着重于特别地抑制BCR-ABL蛋白的活动。在治疗慢性粒细胞性白血病中，这种酪氨酸残基抑制剂可以发挥很大的缓解作用，并证实BCR-ABL蛋白反应是慢性粒细胞性白血病的核心原因。

信号转导

海外医疗机构爱诺美康介绍，BCR-ABL的许多底物和结合配体已经确定。当前正尝试将这些信号转导通路与CML特定的表型缺陷相联系，如增殖增加，凋亡减少，骨髓间质附着缺陷及遗传学不稳定性。没有全面综述复杂的通路，我们将重点放在那些有强有力证据支持其在疾病发展过程中发挥限速作用的关键通路上。