慢性粒细胞白血病CML干细胞

慢性粒细胞白血病CML起源于多能造血干细胞（HSC)在20世纪70年代末已被证明。出国看病机构爱诺美康了解到，BCR-ABL1不会使细胞自我更新，这意味着CML必须通过已经有这种能力的HSC获得。

由于未知原因，主要细胞扩增发生在祖细胞期，而至少初始大多数HSC是Ph阴性。出国看病机构爱诺美康介绍，多个异种移植研究已经显示CML白血病干细胞（LSC)存在于骨髓细胞中静息的CD34+CD38细胞。近来取得的进展是确定IL-1受体相关蛋白（IL-1RAP)是CD34+CD38-细胞中CMLLSC细胞特异表达的表面标志。

出国看病机构爱诺美康了解到，几种基因对CML中LSC维持起关键作用，包括PML、Rac2GTPase、SMO/hedgehog(Hh)、Wnt/p-catenin、PTEN、HIF-1、BLK、SCD1、TGF-P和FOX03a。

此外，据报道维持CML中的LSC、BCL6是必需且有助于药物抵抗。

在这些细胞中BCL6的表达以PTEN/AKT/FOXO依赖性方式调节。脂质代谢在CML干细胞维持中也具有作用，主要由于花生四烯酸5-脂氧合酶（ALOX5)的表达增加。

Alox5敲除小鼠不能发展为CML，表明ALOX5在CML白血病发生中的关键作用。

Sirtuin1(SIRT1)是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性蛋白质脱乙酰酶，也由BCR-ABL1转录激活，其通过包括p53、Ku70和FOXO的多个底物的脱乙酰化在代谢、氧化和遗传毒性胁迫下促进细胞存活。

敲低SIRT1或小分子抑制剂能有效抑制小鼠中CML样骨髓增生性疾病的发展。重要的是，已有研究表明CML干细胞存活可以独立于BCR-ABL1激酶活性。

许多研究进一步提示，骨髓微环境通过许多机制如趋化因子（CXC基序）受体4(CXCR4)/基质细胞衍生因子1(SDF-1),N-钙黏蛋白和Wnt/p-catenin等来提供LSC的生存信号。出国看病机构爱诺美康介绍，这些基因对维护正常HSC细胞的自我更新也很关键，制约了将其作为治疗靶点的选择。