癌症基因组分析中的信号通路导向模型

全基因组突变分析表明，癌症突变的全景图由一小部分高频率突变基因和大多数低频率突变基因构成。出国就医机构爱诺美康了解到，前者也可称为“山峰”，后者也可称为“丘陵”（图)。“山峰”可能给予突变细胞很高的选择性优势，而“丘陵”可能给予的选择性优势较低，很难与“乘客”突变区分。

信号通路

由于癌症之间的“丘陵”的不同，导致癌症基因组似乎比预期更复杂，异质性更高。出国就医机构爱诺美康了解到，虽然癌症基因组具有高度的异质性，但生物信息学研究表明“山峰”和“丘陵”可以在信号通路和生物学过程中被归为一类。

有的信号通路仅受少数信号通路成员突变影响，其他则存在大量信号通路成员的突变。例如，信号通路分析可将胰腺癌中突变的基因归类到12个核心信号通路中，这些通路中至少有一个成员在67%〜100%的被检胰腺癌中有突变(图3)。

这些核心通路可以分为以下几类：只有一个基因存在高频突变，如KRAS所在的G₁/S细胞周期转换通路；通路中有少数几个基因突变，如转化生长因子（TGF-β)信号通路；以及有许多不同基因存在突变，如侵袭调控分子、细胞黏附分子和整合素信号通路。

更重要的是，不管相同通路上有多少基因受到影响，如果它们在同一个肿瘤中以互斥方式存在，它们在肿瘤的克隆扩增过程中可能施加相同的选择性压力。

图2 癌症基因组全景图

癌症基因组全景图

体细胞非沉默突变被绘制到代表RefSeq数据库基因所在染色体位置的二维空间中。绿色平台的左后角代表1号染色体短臂的端粒。后面染色体位点沿箭头方向逐个排列。

排到平台前沿后，染色体位点又从平台后面从下一列位置沿着箭头方向继续延伸，染色体一个接一个地排列。图中的峰代表每种肿瘤类型中60个排名更高的癌基因，峰的高度反映了CaMP值。点代表结肠癌（Mx38)(A)或乳腺癌（B3C)(B)中的体细胞突变基因。

代表突变的点发生于“丘陵”或“山峰”内时为黑色带有白边；其余的点则是白色带有红边。两个全景图右边的山峰代表TP53(17号染色体），另一个在乳腺癌和结肠癌中都存在的峰为PIK3CA(左上方，3号染色体）（根据WoodLD，ParsonsDW,JonesS,etal.Thegenomiclandscapesofhumanbreastandcolorectalcancers.Science2007;318:1108-1113重新绘制。美国科学发展协会允许重印）

突变互斥

从遗传学而不是从单个基因的角度分析信号通路的理念以前就有，该概念阐述了相互排斥的观点。KRAS和BRAF就是突变互斥的良好范例，KRAS突变的癌症通常不会有BRAF的突变，因为KRAS与BRAF位于同一条信号通路上，且是BRAF的上游基因。W3CA和PTEN基因也是如此，即在同一个肿瘤中二者通常不会同时突变。

随着收集的遗传信息越来越多，在癌症中寻找受影响的信号通路的能力越来越强。开始出现的一个新的信号通路是谷氨酸信号通路。谷氣酸失调与许多癌症有关。在胰腺导管腺癌（PDAC)的研究中，慢性胰腺炎（CP)和PDAC个体胰腺组织中的谷氨酸水平显著高于正常胰腺组织。谷氨酸水平增加通过活化AMPA受体激活侵袭前和抗凋亡信号通路实现。

图3 信号通路和生物学过程

A:在大多数胰腺癌中，组成基因存在遗传学改变的12条信号通路及生物学过程。B,C:两例胰腺癌（Pal4C和PalOX)及其样本中突变的特定基因。

在图B和图C中圆圈上的位置与图A中的通路和生物学过程相对应。有些通路的成员存在交叉，如图所示的Pa10X中BMPR2基因突变被认为同时影响了SMAD4和hedgehog信号通路。

另外，并非全部12条通路或过程在每一例胰腺癌中都有突变，如PalOX中就没有观察到影响DNA损伤控制的基因突变。

无义突变

在这方面，更近通过使用全基因组测序表明，谷氨酸受体基因GRIN2A在黑色素瘤中高度突变。其中很多突变是无义突变，表明GRIN2A是一个新的抑癌基因。

谷氨酸通路中的另外一些基因也在黑色素瘤中发现了突变。出国就医机构爱诺美康介绍，对全外显子组数据进行信号通路分析和数据检验，也揭示了谷氨酸信号通路失调现象。在另一个研究中报道了在黑色素瘤中促代谢型谷氨酸受体GRM3存在突变，进一步证实了这些结论。对在黑色素瘤样品GRM3中发现的突变进行功能分析，显示MEK1/2激酶激活增加、迁移增加和锚定非依赖性生长现象。