STELLAR-303试验：扎扎林替尼/阿替利珠单抗治疗转移性CRC效果显著

　　在针对转移性结直肠癌（CRC）的开放标签3期STELLAR-303试验中，对相关治疗数据进行了详细分析，结果显示扎扎林替尼联合阿替利珠单抗的治疗方案展现出一定优势。

　　一、试验基本情况

　　本次试验共纳入901名经记录无微卫星不稳定性 - 高（MSI - H）或错配修复缺陷（dMMR）状态的转移性CRC患者，以1:1的比例随机分配。一组患者在每个28天周期的第1至21天，每天口服100mg扎林替尼，每3周静脉注射1200mg阿替利珠单抗（n = 451）；另一组患者每天口服160mg瑞格非尼（n = 450）。试验的双重主要终点设定为意向治疗（ITT）人群和无肝转移患者的总生存期（OS），关键次要终点涵盖无进展生存期（PFS）、客观反应率（ORR）和安全性。

　　二、患者入组标准与分层

　　入组患者需年满18岁且患有转移性疾病，在放射学上出现进展，对先前标准治疗（包括氟嘧啶加伊立替康和奥沙利铂，有或没有抗VEGF抗体、抗EGFR抗体和BRAF抑制剂）无效或不耐受。研究人员依据地理区域、RAS突变状态以及肝转移情况对患者进行分层。

　　三、患者基线特征

　　扎扎林替尼/阿替利珠单抗组中位年龄60岁（范围29 - 84岁），瑞格非尼组中位年龄同样为60岁（范围29 - 85岁）。两组多数患者为男性（58% vs 60%）、白人（55% vs 53%）且来自亚洲以外地区（65% vs 65%）。每组大部分患者ECOG性能状态为1（53% vs 55%），存在肝转移（59% vs 56%），BRAF野生型状态（75% vs 78%）以及RAS突变疾病（59% vs 60%）。几乎所有两组患者都接受过氟嘧啶联合伊立替康和奥沙利铂的治疗（>99% vs 100%）。

　　四、治疗效果

　　总生存期（OS）

　　ITT人群：扎扎林替尼联合用药中位OS为10.9个月，瑞格非尼为9.4个月（HR，0.80；95%CI，0.69 - 0.93；P = 0.0045）。

　　无肝转移患者中期分析：各治疗组中位OS为15.9个月对12.7个月（分层HR，0.79；95%CI，0.61 - 1.03；P = 0.087）。

　　关键亚组：在多数关键亚组中，与瑞格非尼相比，扎扎林替尼/阿替利珠单抗的OS有所改善。亚洲患者（HR，0.77；95%CI，0.59 - 1.00）、世界其他地区患者（HR，0.82；95%CI，0.68 - 0.99）、RAS野生型患者（HR，0.759；95%CI:0.61 - 1.01）、RAS突变疾病患者（HR，0.90；95%CI:0.66 - 0.98）均呈现此趋势。此外，实验组合对肝转移患者（HR，0.78；95%CI，0.65 - 0.94）和无肝转移患者（HR，0.757；95%CI，0.59 - 1.01）的OS均有改善，且这一益处覆盖接受过（HR，0.80；95%CI，0.68 - 0.95）和未接受过抗VEGF抗体治疗的人群（HR，0.8；95%CI，0.56 - 1.15）。

　　无进展生存期（PFS）：在ITT人群中，扎扎林替尼/阿替利珠单抗中位PFS为3.7个月，瑞格非尼为2.0个月。不过，根据预先指定的分层测试策略，分析时无法宣称PFS具有统计显著性（HR，0.68；95%CI，0.59 - 0.79），但实验组合通常会改善患者亚组的PFS。

　　客观反应率（ORR）：扎扎林替尼/阿替利珠单抗组ORR为4%（95%CI，2% - 6%），全部为部分反应（PR）；瑞格非尼组ORR为1%（95%CI，0% - 3%），也全部为PR。实验组和对照组疾病控制率（DCR）分别为54%（95%CI，49% - 58%）和41%（95%CI，36% - 45%）。

　　五、后续治疗情况

　　从随机分配到随后第一行抗癌治疗的中位时间，扎林替尼/阿替利珠单抗组为4.5个月（范围0.2 - 20.4），瑞格非尼组为3.7个月（幅度0.1 - 17.6）。每组分别有44%和42%的患者接受了后续治疗，多数患者随后接受了TAS - 102（27% vs 25%）、贝伐单抗（20% vs 20%）以及TAS - 102与贝伐单抗联合治疗（16% vs 16%）。

　　六、试验意义与展望

　　论文作者、匹兹堡大学医学中心和UPMC Hillman癌症中心血液和肿瘤科医学系教授Anwaar Saeed医学博士指出，STELLAR - 303是首个显示在转移性CRC中使用基于免疫检查点抑制剂（ICI）的组合（非MSI - H或dMMR）改善OS的3期试验。与雷戈非尼相比，该组合显著延长了先前治疗过的转移性CRC患者的OS。鉴于转移性CRC需要更多改进的治疗，该试验在没有肝转移的患者中继续进行到计划的最终OS分析，有望为临床治疗提供更多有价值的信息。