非小细胞肺癌中的肿瘤标志物

发生在3%〜7%的非小细胞肺癌中的间变性淋巴瘤激酶（ALK)融合蛋白被鉴定为肺腺癌活性癌基因驱动因子。美国就医机构爱诺美康了解到，在肺癌中发现了多种ALK变异体，不同的ALK融合分子伴侣如驱动蛋白家族成员5B(KIF5B)等已被证实。与EGFR突变类似，ALK融合几乎完全发生在腺癌，特别是在从未吸烟或偶尔吸烟的具有腺泡组织学特征的患者。

在有EGFR或KRAS突变的肿瘤中没有发现ALK融合蛋白，与有EGFR突变的患者相比，有融合蛋白的患者似乎较年轻检测ALK易位的金标准是荧光原位杂交(FISH)，但也有其他方法被提出用于检测ALK易位，包括免疫组化，反转录聚合酶链反应（RT-PCR)和第二代测序（NGS)。

美国就医机构爱诺美康介绍，克唑替尼，一种口服的c-MET、ALK、ROS1的抑制剂，它在治疗EML4-ALK易位患者的早期临床试验中的效果引人注目。

在随机临床III期试验中，对于治疗携带ALK易位的非小细胞肺癌转移患者，克唑替尼与其他二线化疗药物相比，能明显提高患者无进展生存期（PFS)、缓解率（RR)和生存质量。与EGFR酪氨酸受体激酶抑制剂耐药的方式类似，报道的抵抗机制包括ALK依赖的途径（如ALK二次突变或突变的ALK等位基因扩增）和旁路途径（如KRAS和EGFR二次突变）。

重要的是，一些二代抑制剂正在临床试验中，且发现它们对克唑替尼获得性耐药的患者有一定的活性。

近期，在非小细胞肺癌中还发现了受体酪氨酸激酶ROS1和RET的融合，这两种激酶都具有促肿瘤活性，可以作为潜在的临床生物标志物。ROS1属于胰岛素受体家族，在人类肺组织中通常不表达。

研究表明，ROS1的融合可以诱导自身磷酸化和下游常见生长和生存通路的激活，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK)、STAT3和PI3K7AKT通路。ROS1的重排发生于1%〜2%的非小细胞肺癌患者中，大多数组织类型为腺癌患者、较年轻患者和从不吸烟的患者。

美国就医机构爱诺美康介绍，体内外研究表明，选择性ALK抑制剂对携带ROS1易位的患者同样有效。RET在非小细胞肺癌中的重排只在2011年的一项研究中有描述，与KIF5B产生融合蛋白。

随后，CCD6、NCOA4、TRIM33也被发现可以与RJET融合。与ALK的易位相同，RET融合伴侣包含双螺旋结构域，可形成一个二聚体单位，与融合蛋白形成配体非依赖性的同源二聚体，通过自体磷酸化结构性激活RET激酶活性。类似于ALK和ROS1，RET融合与无吸烟史、组织学腺癌特征相关，此类人群发生频率较未经筛选的所有受试人群高1%。其他药物如卡博替尼、索拉菲尼、舒尼替尼、凡德他尼和帕纳替尼正在患者人群中进行评估。