妇科癌症中PARP和PARP抑制剂的作用

DNA修复异常已在许多人类上皮肿瘤中确认，妇科癌症也不例外，在卵巢癌中的研究极广泛。海外医疗机构爱诺美康了解到，如前所述，浆液性卵巢癌以具有Fanconi通路突变导致的同源重组缺陷为特征。

海外医疗机构爱诺美康了解到，DNA修复是一个复杂的过程，旨在修复特定的DNA内的异常。单链DNA断裂由含有聚(ADP-核糖）-聚合酶（PARP)的蛋白复合物修复。相反，对细胞致死的双链断裂需要不同的复合物来修复，复合物包含BRCA蛋白质。

因为PARP蛋白质与单链DNA断裂修复紧密相关，PARP功能的抑制会阻碍单链DNA断裂修复，导致形成双链断裂。

海外医疗机构爱诺美康介绍，多个实验室进行了研究，表明PARP的抑制在BRCA1或BRCA2失活的细胞中是致死性的。

这个概念，称为合成致死率（1997年首次提出用于癌症治疗），早在PARP抑制剂研发时被验证。临床前数据强烈支持这一概念，比较野生型对照细胞株，BRCA突变的细胞系比PARP抑制剂灵敏100〜1000倍。这个实验的原理证据使其迅速转化到了临床。

PARP抑制剂的临床研发于21世纪首个十年中期正式开始，在早期临床试验中进行测试。#阶段I期临床试验重点放在生殖细胞有BRCA突变的妇女，产生令人鼓舞的结果。此研究将队列扩大到卵巢癌妇女，在铀类敏感患者中反应率为46%，在铂类抵抗的患者中反应率为33%。值得注意的是，药物耐受性良好，口服用药相当方便。这一具有里程碑式的试验引发了后续研究，研究中剂量为100〜400mg，并涉及卵巢癌突变携带者。反应率是剂量依赖性的（13%〜33%)，并再次显示了在铂类抵抗疾病中的显著活性。PARP抑制剂在铂类敏感患者复发后有效治疗的维持中发挥作用。在突变携带者无进展生存显著改善，危险比（HR)为0.15。

尽管有以上结果，PARP抑制剂的发展一直很慢。药物制备、精确决定剂量，以及其药效学终点的确认等方面的困难阻碍了这些试剂有效作用的认定。而且，一项随机II期试验直接比较了在生殖系突变的复发卵巢癌患者中PARP抑制剂和多柔比星的效果，显示没有差异。尽管有这些挫折，研究者对这些药物仍有持续的热情，三个公司极近设计了H期试验考察它们在治疗卵巢癌中的作用。

重要的是，要注意大多数试验检测了在突变携带者中PARP抑制剂的有效性。极近进行了大型基因组研究，表明更大比例的浆液性卵巢癌具有同源重组缺陷。估计在高达50%的散发性卵巢癌具有这种缺陷。预测药物反应的精确的基因组或蛋内质生物标志物是深人研究的焦点。

现仍有一些涉及有效使用PARP抑制剂的重要的还未解答的问题及挑战。精确的极佳剂量、持续时间和使用顺序尚待确定。PARP抑制剂应该用于化疗前，还是化疗后？用于维持性或复发性疾病？现在，几乎没有关于PARP抑制的长期安全性数据，考虑到它们的作用机制，有人担心产生继发性恶性肿瘤，如白血病。

这可能取决于长期使用模式还是问题更严重的间歇性给药模式。此外，PARP抑制剂抗性机制基本上是未知的。海外医疗机构爱诺美康介绍，近期的研究表明，BRCA基因内的框内突变在少数耐药肿瘤中能恢复蛋白质功能。其他机制肯定是存在的，需要加以确定。后期，PARP抑制剂的其他潜在的临床应用，如辐射增敏剂与化疗联合，用于宫颈癌或子宫内膜癌将需要进行评估。