靶向抗癌药也可能有助于保护生育能力

一项新研究发现，一类靶向抗癌药物可能在某些接受癌症治疗的年轻女性中具有另一种用途：保持其生育能力。美国治病机构爱诺美康了解到，在研究中，研究人员表明，被称为mTOR抑制剂的靶向药物可阻断化学疗法诱导的卵巢损伤，从而导致不育。

美国治病机构爱诺美康了解到，用mTOR抑制剂和化学疗法治疗也比仅用化学疗法治疗多得多。当前，有几种选择可以帮助正在接受卵巢破坏性化学疗法治疗的育龄妇女保持生育的可能性。它们包括两种药物，戈舍瑞林（Zoladex®）和亮丙瑞林（Lupron®），它们在化疗期间会暂时关闭卵巢以保护它们。

另一种选择是卵母细胞（卵）或胚胎冷冻保存，其中取卵并冷冻以备将来受精或在子宫外受精并冷冻为胚胎供将来植入。但是，这两种选择都有局限性，并不适合许多女孩或女性，该研究的主要研究人员，纽约大学朗格生殖中心的医学博士卡拉·高德曼解释说。

戈德曼博士说，一种有助于使卵巢免于化疗的药物将是一种受欢迎的替代方法，或者是对这些其他方法的补充。她继续说，三种mTOR抑制剂已被批准用于临床，并且正在对该类药物进行其他癌症适应症的测试，使它们“处于独特的位置”，至终进入了保留生育力的临床试验。mTOR蛋白在卵巢卵泡中的信号传导途径中起着重要作用，该信号刺激休眠的原始卵泡过渡到更成熟的卵泡。

保持卵泡安静该研究的高级研究员罗伯特·施耐德（Robert Schneider）博士解释说，许多化学疗法药物靶向快速分裂的细胞并破坏细胞DNA。

施奈德博士说，环磷酰胺是乳腺癌的主要化疗手段，是对生殖器官毒性至大的疗法之一。

西北大学Feinberg医学院的特蕾莎·伍德拉夫（Teresa Woodruff）博士解释说，卵母细胞（未成熟的卵细胞）对任何DNA损伤都极为敏感，该博士是美国国立卫生研究院资助的肿瘤生育协会的负责人。甚至少量的此类损害也会导致卵母细胞死亡。

伍德拉夫博士继续说，这种对DNA损伤的“触发”反应是一种保护机制，可确保卵母细胞“为下一代保持其基因组保真度”。

化学疗法还影响卵巢中的原始卵泡，这些卵泡储存卵母细胞，并且在它们被激活之前通常处于休眠状态。

具体而言，化学疗法激活了原始卵泡中的信号传导途径。该途径的激活导致原始卵泡开始成熟为初级和次级卵泡，该过程导致卵母细胞至终释放。高德曼博士解释说，这种过早的成熟减少了原始卵泡的数量，从而减少了女性的卵巢储备，这种现象被称为“卵泡衰竭”。Goserelin抑制了称为促性腺激素的激素的产生，该激素参与控制卵巢卵泡的活动，并可能通过保护较大的促性腺激素敏感性卵泡而使卵巢暂时休眠。在由NCI资助的POEMS试验中，使用戈舍瑞林治疗可降低接受乳腺癌治疗的绝经前妇女的卵巢衰竭率并提高妊娠率。

因此，类似于戈舍瑞林的情况，研究人员已寻求其他方法在化疗过程中将原始卵泡保持在休眠状态。mTOR是卵巢细胞信号传导途径的关键组成部分，可启动原始卵泡向成熟卵泡的过渡。多项研究表明，在此过渡期间mTOR的活动有所增加，因此研究团队推测阻止mTOR可能会阻止过渡的发生。伍德拉夫博士说，针对mTOR是一个很好的策略。例如，对小鼠的研究表明，靶向与mTOR相同途径的其他药物，包括靶向治疗伊马替尼（Gatinevec®），也可以帮助保护原始卵泡的储备。

她强调说，但是需要更多的研究来“识别原始卵泡的所有因素和可能与早期激活有关的信号传导途径”。更多原始卵泡，更多婴儿在这项研究中，Langone小组测试了依维莫司（Afinitor®）（已获美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗某些形式的胰腺癌，肾癌和乳腺癌）以及沙潘西替尼（也称为INK128），研究性的第二代mTOR抑制剂。

当雌性小鼠用环磷酰胺治疗时，卵巢中原始卵泡的数量大大减少，而成熟卵泡的数量却增加了。然而，在化疗中添加mTOR抑制剂可以使小鼠保留更多的原始卵泡。这些小鼠还具有更高水平的激素AMH，“这是临床上至重要的卵巢储备指标之一”，研究小组写道。至后，当研究人员观察生育力的关键终点时，他们发现在化疗中添加mTOR抑制剂极为有效。单独接受化学疗法治疗的小鼠会变得不育或生育能力受损，而所有接受两种药物治疗的小鼠都以正常的速度怀孕。此外，仅接受化学疗法治疗的小鼠的平均产仔数少于接受两种药物治疗的小鼠的一半。戈德曼博士说，该研究中使用的药物剂量经计算大致等于人类使用的剂量。他们报告说，尽管在动物模型研究中评估与治疗相关的毒性有局限性，但接受两种药物治疗的小鼠均未显示任何副作用。

测试低剂量，计划试验施耐德博士说，研究人员正在积极计划下一步，包括设计一种mTOR抑制剂的初步临床试验，以保持癌症女性的生育能力。他们还开始研究，他们将从接受依维莫司治疗的妇女那里收集血液样本，以评估对与生育有关的重要措施的任何影响。他们正在开始下一阶段的动物模型研究，以确定它们是否可以以较低的药物剂量获得相同的生育保护结果。

施耐德博士说：“我们认为我们可以降低剂量。” 他说：“我们要避免限制mTOR抑制剂使用的副作用”，包括口腔炎性疮（称为口腔炎），这是这些药物的常见且使人衰弱的副作用。伍德拉夫博士说，这项研究中使用的方法很有希望。但是她警告说，mTOR抑制剂可以作为保留生育力的治疗方法过渡到诊所之前，还有很多工作要做。这包括评估药物如何影响癌症治疗的整体功效以及存活的卵母细胞是否没有可能传给后代的基因突变。

她继续说，总的来说，保护正在接受癌症治疗的人的生育力并不是万能的解决方案。随着新的靶向疗法的普及以及疗法的组合使用的增加，开发和测试保胎疗法将成为挑战。伍德拉夫博士说，癌症疗法“不仅在癌细胞中而且在卵母细胞中以不同的方式起作用”。“因此，我们对这些疗法如何激活和破坏卵母细胞了解得越多，我们就越有能力为其量身定制保护性疗法。”