用于治疗恶性血液病的有效且高选择性的抑制剂

为了逃避细胞周期控制，恶性细胞依赖于选择蛋白的快速表达来减轻由癌症治疗和未受抑制的过度增殖引起的损伤所导致的促凋亡信号。细胞周期蛋白依赖性激酶9 (CDK9)依赖性信号传导诱导下游癌基因的转录，促进肿瘤生长，特别是在过度增殖的“癌基因成瘾”癌症中，如人类血液恶性肿瘤(HHMs)。

在Oncotarget上发表的题为“GFH009抗肿瘤作用的药效学和机制基础，一种用于治疗血液恶性肿瘤的有效和高选择性CDK9抑制剂”的新研究中，来自GenFleet Therapeutics Inc .和Sellas Life Sciences Group的研究人员旨在总结GFH009作用机制(MOA)的现有知识，并解释其强大的抗癌活性。

研究人员表示:“了解GFH009的MOA有助于更优化的临床开发路径，因为它可能对血液恶性肿瘤患者有意义的益处。”

GFH009是一种有效的高选择性CDK9小分子抑制剂，在各种HHM衍生的细胞系中表现出抗增殖活性，在所测试的7/10个细胞系中，在IC50值低于0.2微米时诱导凋亡。与对照组相比，GFH009在所有剂量下均抑制肿瘤生长，并以剂量依赖性方式诱导细胞凋亡。每周两次注射10 mg/kg的GFH009马来酸盐显著延长了携带MV-4-11异种移植物的啮齿动物的存活，同时它们的体重保持稳定。

在体外和体内药物暴露后，MCL-1和c-MYC蛋白表达明显减少。通过快速的“开-关”CDK9抑制，GFH009对关键细胞存活信号的动态剥夺所触发的HHM临床前模型发挥促凋亡作用。“我们的结果从机理上确定了CDK9在各种hhm中是一个可靶向的弱点，加上以前显示的GFH009相对于其他CDK9抑制剂的优异的k组选择性，强烈支持了目前正在进行的该药物在急性髓细胞白血病和其他hhm中的临床研究的基本原理，”研究人员声称。