控制重大不良反应的缺氧，通常是一种潜在的 AE

当前，肾癌预计将成为美国发病率最高的10种癌症之一，预计将有81，610例新诊断病例。1预计将有81，610例新诊断病例。肾细胞癌(RCC)约占所有肾癌病例的80%至90%,其主要亚型是透明细胞RCC(ccRCC)。幸运的是，随着血管生成和免疫检查点抑制剂的出现，我们已经见证了肾细胞癌患者治疗的显著进步。

VHL基因功能的丧失是肾细胞癌发病机制的一个标志。VHL蛋白(pVHL)的异常增加了缺氧诱导因子-2 (HIF-2)的活性，HIF-2在致癌过程中起着至关重要的作用。了解pVHL和HIF-2α的作用不仅揭示了哺乳动物细胞在正常细胞过程中如何感知和响应氧，还阐明了癌症发展中涉及的潜在机制。

作为一种肿瘤抑制基因，VHL是E3泛素连接酶复合物的一部分，在正常氧气水平下降解HIF。HIF-2α也称为内皮PAS结构域蛋白1，是一种转录因子，在细胞对缺氧的反应中发挥作用。8在缺氧条件下，HIF-2α结合到芳香烃受体核转运蛋白，也称为HIF-1β，并成为一种活跃的转录复合物，诱导在血管生成、增殖和迁移中活跃的蛋白质的表达。在ccRCC中，HIF-2α的积聚是由于VHL的丢失。

Belzutifan (Welireg)是第二代HIF-2α抑制剂，比之前开发的MK-3795更有效。该药物与HIF-2α的内袋结合，抑制HIF-2α和HIF-1β复合物的形成。从而阻断HIF-2α异常堆积导致的异常蛋白表达。由于这种作用机制，在第一项人类1期LITESPARK-001研究(NCT02974738)中，由于红细胞生成素(一种HIF-2下游诱导基因)水平降低，贫血是最常见的3级或更高级不良反应(AE)之一。红细胞生成素水平的降低通常发生在治疗过程的早期，并与belzutifan的血浆水平密切相关。

因此，可以使用包装血细胞输血和/或红细胞生成刺激剂，来控制重大不良反应缺氧是另一个潜在的AE。缺氧的确切原因尚未完全了解；然而，它被认为是多因素的，可能涉及负责通气的各种身体部位的缺氧感知受损。为了控制缺氧，当检测到缺氧条件时(休息时SpO2 < 88%)，应使用脉搏血氧仪进行密切监测并调整剂量。