美国看病：联合免疫疗法治疗黑色肿瘤脑转移的结果显著改善

一项研究表明，联合免疫疗法治疗黑色肿瘤脑转移的结果显著改善。美国看病机构爱诺美康了解到，近来，德州大学的MD安德森癌中心（TheUniversityofTexasMDAndersonCenter）的研究人员进行的临床试验表明，联合免疫疗法在一半晚期转移性黑色素瘤患者中减少了脑转移瘤的体积，并且显示出患者1年的总生存率提高到82％。

该结果在权威杂志《新英格兰医学杂志》杂志上发表。联合免疫疗法对黑色素瘤脑瘤的治疗结果有积极。黑色素瘤是来自黑色素细胞的恶性肿瘤，它是皮肤癌中更恶性且致死率更高的癌。现在很多的免疫疗法被应用于黑素瘤的治疗，不过，只有一部分患者对这些疗法进行了反应。

美国看病机构爱诺美康介绍，黑色素瘤患者的生存率曾经很低，近年来随着靶疗法和免疫疗法的进步，这些患者的生存率得到了显著改善，但对脑转移瘤的治疗仍然很困难，晚期脑转移黑素瘤患者的一年总生存率为20％以下。此外，黑色素瘤比较容易传播和传播，特别是晚期黑色素瘤有较高的转移风险，大约75％的黑色素瘤患者结果会发生脑转移，40％的4期黑色素瘤患者在确诊时已经有脑转移。一旦发生转移，患者的五年生存率仅为4.6％，平均生存时间只有4―5个月。这些患者的治疗很困难，以前从临床试验中排除，需要有效的治疗方法，需要控制病情。

在历史上，从临床试验中排除脑转移患者的一个原因是血脑屏障，这种紧密的血管结构阻止了正常药物到达颅内肿瘤。但是，由于免疫疗法对肿瘤不是直接的，调节T细胞，因此可以期待对颅内肿瘤的治疗效果，但也存在与免疫有关的副作用的担心。

此次联合免疫疗法评价了作为脑转移患者的百时美施贵宝（BMS）的免疫检测点抑制剂ipilimumab（Yervoy）和nivolumab（Opdivo）的并用效果。

Ipilimab是免疫检查点抑制剂，靶是T细胞CTLA―4检查点，201年年获得美国FDA批准上市，对许多癌症治疗效果积极。

Nivolumab是PD-1免疫检查点抑制剂，利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤，现在已经在美国、欧盟、日本等60个国家出售，用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部癌等癌症的两种抑制剂都是截断T细胞的信号转导通路被阻碍，由此可以激活身体的抗肿瘤免疫应答。

之前小型研究表明，单独使用ipilimon或抗PD-1药物对转移性肿瘤的缓解率约为20%，在2015年10月，ipilimon和nivolumab的并用方案，治疗转移性黑色素瘤是首例的免疫联合疗法，在美国和欧盟等50多个国家中已经明确，这种并用疗法在肺癌、肾细胞癌等各种癌症中被评价为一次疗法，取得非常积极的效果。

此次并用的ipilimi和nivolumab的研究是一个开放的标签，是多中心的2期临床研究，接受治疗的患者有转移性黑色素瘤和至少一个可以测量的不接受放射线疗法的脑转移(肿瘤直径0.5-3cm)，而且没有神经系统思考、视力或记忆力等现象受到损伤。

这些患者接受了nivolumab(1mg/kg体重)和每3周1次，较多4次，接着每2周1次nivolumab(3mg/kg体重)，在疾病恶化或者发生不可接受的毒之前，投用了ip1mg/kg体重。

副作用试验的主要终点是颅内临床上的利益率，定义病情稳定至少6个月，完全缓和或部分缓解。

结果显示，94例患者(随访期至少为9个月，中位14个月)，颅内临床获利率为57%(95%[CI]，47-68)，24名患者(26%)完全缓解，28名(30%).目前部分缓解，病情至少稳定6个月的患者比例为2%，颅外临床收益率为56%(95%[CI]，4)6-67).在脑肿瘤的情况下，有56.4%的患者显示了肿瘤的缩小或稳定。9个月无恶化生存56.6％，没有达到中间无进展的生存期间和全体的生存期。

基于这些结果，ipilimumab和nivolumab的联合疗法对晚期转移性黑色素瘤患者的颅内和颅外肿瘤都有效果，半数以上的患者都认为能够改善临床意义，因此应该考虑将其纳入标准治疗中。试验中5%的患者报告了与治疗有关的3级或4级不良事件，包括7%的中枢神经系统事件.一位患者死于免疫关联性心肌炎。这种联合疗法的安全性与对没有脑转移的黑色素瘤患者得到的安全性记录类似。”近年来，对4期黑色素瘤的治疗有了大幅度的改善，但是脑转移患者是需要较新治疗的人，由于其预后更差，因此，我们对这些结果非常兴奋。”论文的首作者MD安德森的黑素瘤学副教授Hussein Tawbi博士说，“有改变现在治疗的可能性的研究证明，对这些患者投用免疫疗法，可以同时解决脑转移和颅外疾病，为转移性黑色素瘤的全身治疗开辟了新的机遇。

美国看病机构爱诺美康介绍，历史上，黑色瘤脑转移患者的一年总生存率在20%以下，本研究中，接受联合免疫疗法的患者生存率达到了82%“鉴于这些鼓舞的积极结果，Tawbi博士和同事在论文中，采用了现在的脑转移标准治疗，即少数肿瘤的手术或靶向放射治疗，Tawbi博士指出，在开始免疫治疗之前，采用立体定向放疗治疗小转移肿瘤非常有效，但每次放射治疗均有周围的间隔.在这些患者中，虽然原始转移病灶经常被破坏，但是其他新的转移病灶出现在周围，从而进一步延迟了全身治疗。

因此，“证明了无需等待放射线疗法的完成，就可以对所有患者进行早期免疫治疗，预测颅内肿瘤和颅外肿瘤的反应是相同的”。Tawbi博士说：“目前工作的重点是发现没有缓和的病变和恶化的病变的放射线量增加的时间”。黑素瘤患者的存活率非常低。近年来，由于靶向治疗和免疫治疗的进步，这些患者的生存率有了很大提高，但脑转移的治疗仍然困难，而晚期脑转移性黑色素瘤患者的总体年生存率低于20％。

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