正常细胞需要避免p53过度的活化

一项研究表明，正常细胞也需要避免p53过度的活化，因为它威胁到了正常细胞的生存，并会引起维持正常身体功能细胞的缺失。专注肿瘤和重大疾病出国看病服务机构爱诺美康了解到，这解释了为什么大多数或者可能所有的人类肿瘤细胞的p53警报系统，必须部分或者全部失活。失去了p53的功能，肿瘤细胞可以更好地忍受缺氧、基因组的多种损伤及生长调控通路的失调。一旦一个细胞获得了对这些原本能使其受损伤的因子的抗性之后，它们及其子细胞便为肿瘤的恶性生长铺好了道路。

过犹不及：专注肿瘤和重大疾病出国看病服务机构爱诺美康介绍，过度激活的p53导致早衰在关于p53功能的描述提供了足够的证据，证明p53在对抗肿瘤发生的过程中，提供了重要的预警及保护功能。如果将等位基因插入到小鼠生殖细胞中使其编码持续表达的p53，会发生什么情况呢？这件事发生在一次实验意外中，原本打算用点突变的等位基因替换生殖细胞中的野生型但疏忽导致p53的前6个外显子被删除了。这个截 断的等位基因编码的p53蛋白可以具有持续的活性，甚至并不需要通常激活它的警 报信号，携带该等位基因的杂合小鼠完全避免了常常折磨它们的野生型配对小鼠的 淋巴瘤、骨肉瘤及软组织（非骨）肉瘤。并且从这些小鼠身上分离的成纤维细胞比它们野生型配对在体外转入ms癌基因时具有更强的抵抗性。这些结果与其他结果一起，显示了；确实能保护组织避免产生肿瘤，在癌细胞有机会增殖成一个明显 的肿瘤之前消天它们。

但是，专注肿瘤和重大疾病出国看病服务机构爱诺美康介绍，这些“肿瘤抗性”小鼠非但没有活得更长，还显示出早衰综合征，它们的生存周期减少了 20%。这个加速的衰老过程包括了通常在衰老的人类中发生的变化，如脊柱弯曲的形成，延迟的伤口愈合，降低的白细胞替换，以及体重、气力、肌肉、 骨密度及头支的减少（图A)。在许多组织中都存在广泛细胞缺失，显示了具有自 我更新能力的干细胞的减少。

这些现象提示p53在衰老中发挥作用，但是不能完全地证明它。一个自然实验似乎更直接地说明了这个问题：在人类基因组中一个自然皮生的多态性，使得p53第72位的精氨酸被脯氨酸残基替换。体外实验表明，Arg72蛋白在启动凋亡时几乎比Pro72 蛋白的效率高5倍，荷兰一个85岁以上人群的流行病学研究显示，那些携带有基因型的人患癌的风险升高2.54倍（与那些携带因型的人相比）但是，那些携带基因型的人在该周期研究中高出了41%的生存率（图B) 此外，死于衰竭和虚弱的个体在的个体中占到了21%，但在pro/pro个体中只占到了6%。这类研究加深了这样一个观念，升高的p53活性为对抗肿瘤提供了很好的保护，但同时也加重了组织的年龄依赖相关的退化。因此，p53介导的过度警戒可能会 招致有机体整体付出沉重的代价。