DNA损伤及失调的生长信号导致p53稳定

一项研究表明，DNA损伤及失调的生长信号导致p53稳定。专注肿瘤和重大疾病出国看病机构爱诺美康了解到，如下图，有3个研究得比较透彻的监控系统，A检测到损伤或者信号失衡时，将会给p53发送报替信号。

专注肿瘤和重大疾病出国看病机构爱诺美康介绍，其中首条，监控系统是对染色体DNA双链断裂(DBS)进行应答的，值得注意的是，这些断裂是由电离辐射引起的，如X射线。

实际上，基因组中任何一个位置的双链断裂都足够引起p53水平的上调，关于哪种蛋白质检测到了双链断裂的研究正在缓慢的进展中。现在已经知道这些传感器将信兮传递给ATM激酶。ATM的缺失将导致共济失调毛细血管扩张的疾病，并使细胞对X射线发生超敏反应。接下来，ATM将信号传递到Chk2激酶上。Chk2激酶能磷酸化p53,而p53的磷酸化保证其不被一个名为Mdm2的蛋A质降解。

第二条信弓通路可以被单链DNA (ssDNA)激活，单链DNA是由停滞的复制叉产生的，通常是由于DNA聚合酶遇到了因DNA损伤而改变的碱基。这些DNA损伤因子钮括某些化疗药物及紫外线照射。ssDNA感应器通过Chkl激酶激活ATR激酶，进而使p53蛋内磷酸化，从而保护其不被降解。

图中由Mdm2控制的p53水平在某呰生理倍号刺激后p53浓度上升（此处未显示），p53四聚体与众多的靶搖因启动子区结合，这呰靶基因的转录由p53诱导（上)。在这些基因中，还包括mdm入导致了加2mRNA及Mdm2蛋白水平的上升（右）。一旦合成，Mdm2分子就和p53蛋白亚基结合，并使其泛素化，并被转运至胞质中进一步泛素化（此处未展示），随后在蛋白酶体中降解。这个负反馈环保证了p53结果冋落到一个较低的水平，并且在正常细胞中保证p53的浓度在一个非常低的水平。

第三条通路是由异常的生长信号引起的p53激活，特别是在那些由于pRb-E2F控制的细胞周期发生紊乱时。我们会在看到，这条通路并不依赖于激酶介导的p53水平的改变及信号。由缺氧等其他生理学因素或失衡引起p53水平改变的机制，目前仍然不太清楚。

专注肿瘤和重大疾病出国看病机构爱诺美康介绍，这些错综复杂的信兮通路说明了哺乳动物细胞的脆弱。在进化的进程中，一个单一的蛋自——p53——被委以重任，接收来自负责监控许多重要的细胞内生理及生化系统发出的信号。多种信号汇聚到单个的蛋白质，形状类似于一个漏斗，显示出了一个精妙且经济的细胞信号通路。但这也给细胞带来了一个Max的弊端，即一旦失去这个调控通路的蛋白质，细胞将灾难性地失去监控自身健康的能力，并且将不能对某些系统的失灵采取适，的对抗措施。

过度激活的p53导致早衰p53蛋白提供抗肿瘤的保护作用，同时也加速了衰老的过程。（A) 在小鼠生殖细胞中改变基因的拷JM导致一个bJ以持续产生活性P53蚩白的等位基因。正如这里所示，突变的老鼠（下方）与同样年龄的正常老鼠（上方）相比表现出了许多人类衰老的迹象，包括肌 肉蒌缩、驼背；两种老鼠都是具皮的。此外，突变的老鼠还表现出骨质疏松、多器官的衰退及耐受力的降低。（B)荷兰的一个有关1226位85岁老人的前瞻性研究，显示了他们入组后的生存情况。从这个Kaplan-Meier生存曲线中nj以明显看出，在此后的20年中，携带/Vo//Vo等位莶因（影响p53的第 72个氨基酸）的人与携带杂合謠因或者等位基因的人相比，生存率显著升高。

这个令人震惊的统计学上显著的相关性并不能说明在调控长寿上起着关键作用，因为这些等位基因有可能与17 号染色体上的其他与长寿有关的基因的缺失有关联。（A，from S.D. Tyner etal.，Atowre415: 45-53, 2002. B, from D. van Hcemstet al., Exp. Gerontol. AO11-15, 2005.)