Mdm2与p53结合后使其调节转录的功能失活

一项研究表明，p53作为一个转录因子来起作用；Mdm2与p53结合后立即使其调节转录的功能失活。出国看病机构爱诺美康了解到，详细来说，Mdm2成功地通过以下途径关闭了p53的转录功能：

①抑制p53与p300/CBP的结合，后者可以通过组蛋白乙酰化激活转录；

②积极地招募能够阻碍p53介导的甲基化组蛋白转录的其他酶蛋白。此后，Mdm2 介导单个泛素与p53的连接，并将其从核内（p53主要在核内起作用）转运到细胞质中， 接下来对p53的多聚泛素化保证了其在细胞质蛋白酶体中的迅速降解。连续而高效的Mdm2运作保证了 p53在正常未受应激的细胞中有20min短暂的半衰期。

出国看病机构爱诺美康介绍，研究人员开始了解了这个戏剧性的变化是如何发生的。多种可以影响到p53替报的信号都有一个共同的作用——导致p53蛋白水平的快速升高。

像许多细胞蛋白一样，p53 蛋白是由泛素蛋向酶体系统降解的。由这个系统降解的蛋内质都会首先被多聚泛素链共价标记结合，然后被转运到蛋白酶体中，并在其中被消化成为寡肽。

这个过程中更为关键的一步是起始的标记过程。

出国看病机构爱诺美康介绍，在正常的、未被搅乱的细胞中，p53的降解是由称为Mdm2 (小鼠中）和MDM2 (人类细胞中）的蛋白质调控的。

此蛋白质将p53作为一个合成后需要立即被泛素化标记且 迅速降解的靶蛋白来识别。Mdm2起初是在鼠类肉瘤细胞中被发现的，由此细胞染色体中的双微体（double-minute chromosome)编码。接下来，发现人类中mc/m2 的同源基因（DM2)在肉瘤中经常扩增。在许多人类肺癌中，Mdm2都是过表达的，但其机制还不清楚。

由于2基因还与其他癌基因相关，它的扩增似乎给肿瘤细胞提供了某种直接的、立刻的增殖优势（肿瘤细胞中存在多个双微体颗粒)。Mdm2蛋白一被鉴定出 来，就明确了它是p53降解的媒介。实际上，Mdm2对于p53的具体作用比上面描述的要稍微复杂一些。目前的讨论及图9.11显示了Mdm2作为一个单体蛋白发挥作用，而实际上它常与 其“近亲” MdmX (又称Mdm4)形成异源二聚体。这个复合物在泛素化导致p53降解的过程中发挥主耍作用。实际上，有证据显示在缺失Mdm4的情况下，Mdm2不能使p53降解。当MdmX独自表达时，它似乎只能阻止p53介导的转录活性。（此外，MdmX 与其同源蛋白Mdm2区分的另外一个重要方面是：它的表达不是由p53调控的，这个过程下面将进行阐述。）