Adavosertib 可改善转移结直肠癌的 PFS

在一线化疗后 TP53-/RAS 突变的转移性结直肠癌患者中，与主动监测相比，Adavosertib 显示疾病进展或死亡的风险降低了 65%。Adavosertib证明，在疾病进展或死亡的风险降低了65％的患者的主动监视相比较TP53 - / RAS以下一线化疗-mutant转移性结直肠癌（mCRC的），根据从相位2 FOCUS4-C试验数据(EUDRACT 2012-005111-12) 在 2021 年 ESMO 大会期间提出。

研究结果也发表在《临床肿瘤学杂志》上，表明adavosertib 的中位无进展生存期 (PFS) 几乎翻了一番，为 3.61 个月，而主动监测为 1.87 个月（HR，0.35；95% CI， 0.18-0.68；P = .0022)，具有统计学意义并达到研究的主要终点。

“FOCUS 4 [队列 C] 达到了其主要终点，即在诱导化疗后，adavosertib 与主动监测相比，在RAS - / TP53 -突变mCRC 中改善了 PFS ，”利兹大学的顾问医学肿瘤学家 Seligmann 说到。在RAS - / TP53 -mutant生物标志物群是一个相当大的群体，预后较差适度和有限的治疗选择。出于这些原因，我们认为未来在转移性 CRC 中使用 adavosertib 进行临床开发是有必要的。”

靶向 DNA 损伤修复 (DDR) 途径的药物作为单一药物用于肿瘤中时已显示出成功，这些药物在该途径中发生改变，导致合成致死；Seligmann 补充说，这在BRCA突变癌症中的PARP 抑制剂中最为明显。

Wee1 在细胞周期进程和基因组稳定性中起着核心作用；它也是 G2/M 和 Intra-S 检查点的关键调节器。通过抑制 Wee2，会出现 dNTP 短缺和 DNA 复制压力，以及累积的 DNA 损伤和计划外和不适当的有丝分裂进入。此外，RAS - 和TP53 -突变肿瘤具有 G1/S 检查点失败以及对 S 内和 G2/M 检查点的依赖；它们在 S 期也有复制压力。

对于 2 期试验，研究人员假设口服和高选择性小分子 Wee1 抑制剂 adavosertib 可能导致合成致死，检查点控制失败和 dNTP 短缺，这将进一步增加 DNA 复制压力，并增加细胞死亡。