ARF和p53介导的凋亡通过监控胞内信号来预防肿瘤

一项研究表明，ARF和p53介导的凋亡通过监控胞内信号来预防肿瘤。肿瘤出国看病机构爱诺美康了解到，ARF对于p53水平的重要调控作用提出了另一个问题:ARF自身是如何被调控的？在这个例子中，关于pRb通路的讨论与此非常相关，哺乳动物细胞对于高于正常细胞水平的E2F1活性非常敏感。实际上，细胞似乎监控着这个特殊的转录因子的活性水平。pRb通路是否正常行使其功能可以通过一些因素（与E2F2和E2F3—起）来指示，过高水平的E2F转录因子活性为pRb功能失调提供了证据。

肿瘤出国看病机构爱诺美康介绍，进化过程中对于那些由于失去pRb正常调控而E2F活性太高的细胞，产生了许多种去除它们的办法。失控的E2F1活性调控了许多直接参与凋亡程序的蛋白质，包括编码caspase (3、7、8和9)、促凋亡的Bcl-2相关蛋白（Bim、Noxa、PUMA)、 Apaf-1及p53的“同源蛋内”p73蛋白的基因；这些蛋白质共同诱导细胞进入凋亡。

另外，p53依赖的凋亡程序经常被上调的E2F活性激活。

在基因的启动子区有一个E2F的识别序列，在某种目前还不太清楚的机制下，非正常水平的E2F或者E2F2 活性诱导了pl4ARF mRNA的转录。ARF蛋白很快出现，并阻断了Mdm2的活性，p53 得以累积并启动凋亡（图)。信号级联如下所示：

pRb->E2F—ARF—Mdm2—p53—凋亡

肿瘤出国看病机构爱诺美康介绍，图（A)细胞凋亡的状态可以通过荧光激活细胞分选(FACS)的方法来监测，此图中通过这个方法来测量单个细胞或者亚细胞碎片的大小（横坐标），以及 给定大小的细胞数（纵坐标）。在这个实验中，E2F1转录因了•（红色）与雌激素受体（ER)蛋白（绿色）融合，使得E2F1的活性依靠于他莫昔芬（OHT) 个雌激素受体的配体。在无他莫西芬的情况下（上面），E2F1因子存在于细胞质中，此时大多数的细胞都在大约100个单位的群中（2.44%的细胞更小一些)。但是，势他莫昔芬加入细胞后（下面，紫色球形），NLS被暴露出来，含有E2F1的 融合蛋白被转运进细胞核中并被激活，导致大量基因的表达，包括一些有促凋亡作用的基因。结果，细胞中明显有一部分（32.06%)比正常细胞要小，表示它们在凋亡过程中被碎片化。

肿瘤出国看病机构爱诺美康介绍，图（B)在肺腺癌的 转基因鼠模型中，癌蛋白Ras及其的下游效应蛋白，磷酸化的Erk/MAPK (图6,14)的表达在低分化 腺癌及高分化腺癌中逐渐升高。如图所示，与那钱在细胞质中磷酸化（激活的）的Erk (红色）很明 品的肿瘤细胞中，其细胞核中存在着成簇的ARF (绿色）；相反，在那些低分化的肿瘤细胞中，这钱 标志物都不明M，只能看见DNA染色(蓝色）。

参考目录：

(A, courtesy of K. Helin,from T. Hershko and D. Ginsberg， J. Biol. Chem. 219： 8627-8634, 2004. B, fromD. M. Feldser et al., Nature 46S： 572-575, 2010.)