癌细胞生理应激限制细胞增殖能力

一项研究，“世代钟”的计数过程测童的是经历的细胞代数而不是消耗的时间，可依赖于一些细胞内可溶性分子的浓度。出国看病机构爱诺美康了解到，这种分子特征是在发育早期合成，随后不再合成。在多种细胞谱系的祖细胞——胚胎细胞中高表达，每增殖一代则稀释2倍，当其浓度降到一定阈值之后则意味着衰老。

出国看病机构爱诺美康介绍，虽然从数学的角度来看这是合理的，但在真实的生物学世界里是不可能的。生物化学研究显示，没有一种分子在细胞内的浓度跨度有250~260之大。

这一认识使研究者将寻找世代钟执行分子的眼光投向他处。他们提出了两种调控体外生长细胞增殖能力的机制，这可能也适用于体内生长细胞。首种是测量细胞谱系在很长一段时间内所遭受的累积性生理应激，一旦细胞遭受伤害超过一定阈值便会停止增殖，这会使细胞进入衰老状态。

第二种调节机制是测量一个细胞谱系经历了多少代复制，一旦预定的细胞增殖次数消耗完，细胞会发出一种更强烈的信号，使细胞进入“细胞危象”，这将导致细胞群体中的多数细胞发生凋亡。我们将依次阐述诱导细胞衰老和危象的机制。

衰老的开启伴随着两个重要的CDK抑制分子表达的升高。如前所述，这些CDK抑制分子能够停止细胞周期的进展，使细胞进入非生长状态。

出国看病机构爱诺美康介绍，总的来说，这些证据表明这两个蛋白质也许是造成使体外培养细胞进入衰老状态的原因。以下实验能够支持这一观点，外源性表达可使细胞形成与衰老细胞相似甚至一致的细胞生物学状态。此处未进行展示，p53也许同样能促进衰老的发生：p53的表达水平在小鼠胚胎成纤维细胞（MEF)衰老时会升高10~40倍。一旦诱导p53高表达，似乎就能通过抑制细胞生长（通过P21eipl)来阻止细胞进一步增殖。