磷酸化激活的Mdm2效应，能导致了p53蛋白水平的降低

一项研究指出，p53合成和降解的循环可以被一系列的调节子调控。出国看病机构爱诺美康了解到，DNA损伤感应子，如RPA (复制蛋白A)及M/R/N (MRE11/Rad50/Nbsl)复合物，可以检测到ssDNA区域/复制受阻DNA损伤或者dsDNA断裂（DSB)，并可分别激活ATR和ATM两个激酶。

出国看病机构爱诺美康介绍，（A)图中所示的，这两个激酶可以直接或者通过Chkl和Chk2间接地磷酸化p53(中间）的N端结构域。同时，这些激酶对Mdm2分子的磷酸化也能使之失活，阻止它们与p53的结合（中下）。这些修饰使得p53免于Mdm2介导的结合、泛素化及在蛋白酶体（左下）中的降解。

与此相反，某些生存信号（如促有丝分裂生长因子释放的信号），通过AP-1和Ets转录因子而发挥作用，与p53 —起促进(右上）基因的表达，继而提高Mdm2的mRNA7K平及蛋白质的合成（右下）。

这些生存信号同样也能激活Akt/PKB激酶，磷酸化Mdm2的另外一个位点并使其激活（下）。被激活的Mdm2将与p53结合并启动其泛素化及蛋白酶体介导的降解途径。Mdm2介导的在应激细胞中pRb的泛素化降解并没有在此显示。

出国看病机构爱诺美康介绍，（B) p53与Mdm2直接的互相抑制形成了一个负反馈环路（图),导致了这两种蛋白质的表达波动。它们的表达水平可以通过使用不同颜色的荧光标签来进行监测。

在引起DNA损伤的X射线照射后，波动的高度和持续时间并不受辐射剂量的影响，但是波动的次数与其相关。似乎像一个电子钟，随着辐射剂量的增大而升高，可能在DNA修复或者细胞死亡时还在继续。荧光的强度（代表了两种蛋白质的水平）用相对单位（AU)来表示。

由多种激酶控制的p53水平

信号通路确实可以影响Mdm2从而影响p53,即使作用是间接的。同时，在促有丝分裂信号通路中，Ras—Raf->MAPK的激活能通过Ets和AP-1 (Fos + Jun)转录因子大幅提高基因的转录，产生高水平的wdw2mRNA及蛋甶质。提高的Mdm2 蛋A水平通过PI3K—Akt/PKB信号通路增加了磷酸化激活的Mdm2。结果，这些效应都导致了p53蛋白水平的降低。