家族癌症易感性可能来源于p53通路中其他组成部分的缺陷

一项研究表明，家族癌症易感性可能来源于p53通路中其他组成部分的缺陷。出国看病机构爱诺美康了解到，具有挑战性的是，另一非常类似于Li-Fraumeni综合征的家族性肿瘤综合征群即哭变、缺陷型Chk2激酶的遗传突变，Chk2激酶能磷酸化p53,保护它免于被破坏，因而能活化p53警报系统。C/zW基因的等位基因种系突变在西方人群的发生率是1.1%〜1.4%，在乳腺癌人群中则高达5%，这表明了CM2等位基因突变的遗传特性显著地增强了恶变率。

出国看病机构爱诺美康介绍，另一个癌症易感综合征相关的因素来自于MDM2基因序列启动子区的单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism，SNP)，人类基因的这个区域包含增强子序列，从而能增强MDM2基因的转录以应答来自于p53和Ras信号通路的信息，这个表现为T对G的替换的多态位点称为SNP309,它在群体中十分普遍，在约12%的美国人口中以纯合子形式存在。它引起Spl转录因子更高亲和性地结合到基因特定的DNA片段上，进而导致高水平Mdm表达，结果这一多态纯合个体的细胞MDM2 RNA水平约高表达8倍，相应地Mdm2蛋白质水平高表达也超过3倍；这样衰减了 p53应答，因而使这些细胞将更能抵抗由DNA损伤引起的凋亡。

SNP309的多态性加剧了Li-Fraumeni家族个体患癌敏感性，携带这一多态的 Li-Fraumeni家族个体平均在22岁的时候经历他们的首次癌症，相对而言没有这个位点替换的成员则平均在27岁经历癌症。特殊种类的肿瘤癌症风险更具戏剧性。例如，如果Li-Fraumeni综合征患者患软组织肉瘤，这些肿瘤在这一多态纯合子群体中的平均发病年龄是2岁，然而携带常见等位基因的成员发病年龄则平均约为12岁。此外，这一多态增加了杂合或者纯合核型Li-Fraumeni患者独立患肺瘤的数量。

出国看病机构爱诺美康介绍，在普通人群中SNP309纯合子患软组织肉瘤的风险显著增加，并且女性纯合子患乳腺癌的平均年龄约为45岁，远远早于没有携带这个等位基因的女性57岁这个平均年龄。一项meta分析结果显示，SNP309位点为纯合子同时携带两个p53的 等位基因的个体总体而言表现出超过3倍的患癌症的风险。这些研究 论证了相对普遍的遗传多态性序列是如何深远地对癌症易感性产生作用的，同时也提出了重要碱基的改变是否可以被真正地称为多态这样一个问题，因为多态通常意味着 没有病理性结果的遗传变异。