Ras蛋白的毒性载体能诱导细胞衰老

正如16世纪的炼金术士Paracelsus所说：“剂量决定毒性”。研究显示，当用病毒载体将ras基因转染入体外培养细胞时，发现它能诱导细胞衰老，貌似矛盾地提示了我们这个强效的转化基因（transforminggene)使细胞停止增殖的作用要比促进细胞增殖的作用更强大。出国看病机构爱诺美康了解到，这个结论使人迷惑，因为它提示我们几乎所有获得ros癌基因体细胞突变的细胞很快会进入分裂后衰老状态而不是成为生长迅速的肿瘤的前驱病变。这会阻止这些细胞形成肿瘤。

出国看病机构爱诺美康介绍，若干年后，研究者使用不同实验策略，在基因修饰小鼠内使内源性的、染色体上的ms原癌基因活化，使细胞表达ms癌基因来研究这一作用。这种活化可由实验刺激所诱导，并且起向作用于特定组织。在这些条件下，肺和胃肠道中激活ms基因引起了细胞增生（而非衰老)。在胰腺和骨髓中也观察到了类似的实验结果。

关键性差异需要确定ms癌基因是如何被表达的：在早期体外实验中，重组病毒载体中高度活化的转录启动子驱动ms癌基因的表达，而后来的小鼠实验中，每个细胞中只有单个拷贝的癌基因，并且其表达是由自身转录启动子所驱动的，因此，促进细胞衰老还是促进细胞增殖的这一差异取决于ras癌基因的表达水平。这意味着体内监控系统通过诱导细胞衰老能够清除突变的潜在癌变细胞，而由体细胞突变引起的ms癌基因活化能够躲避这一体内监控系统。

出国看病机构爱诺美康介绍，有趣的是，在肺癌模型中，ms癌基因在肺腺癌癌前病变中呈现单个拷贝，但随着肿瘤进展ras癌基因会出现扩增。在其扩增之前，基因是否具有功能对早期肺腺癌几乎没有影响；然而，一旦ms癌基因开始扩增，基因功能丧失对于允许肺腺癌内侵袭性更强的细胞生存及继续扩增就显得尤为重要。p53的失活表面上使进化中的肿瘤细胞避免了高水平Ras信号所诱导的衰老；而扩增的Ras,就其本身而言，为这些细胞提供了更强的促有丝分裂刺激从而促进细胞增殖。值得注意的是，该小鼠肺癌发生模型反映了多种人类肿瘤的行为，即随着肿瘤的进展，突变的ms癌基因会进行扩增。