等位基因突变时，细胞会发生启动子甲基化的抑癌基因​

一项研究，一个细胞克隆发生了肿瘤进展的某些起始事件，使这些细胞具有增长和生存优势，但此时还未对组织形态学产生影响。出国看病机构爱诺美康了解到，许多年后，这一突变细胞克隆可能己经扩展为一大片外表正常的上皮细胞。在这个区域内相隔很远的两个细胞有可能继续发生独立突变事件，每一个细胞都可能扩增为腺瘤或癌（见图)。

出国看病机构爱诺美康介绍，实际上，对看似正常的膀胱上皮、口腔黏膜和皮肤，以及食管和肺上皮进行的遗传学分析发现，尽管许多大片细胞相隔几厘米远并且形态上正常，但它们己经携带有突变基因，通常是等位基因突变。另外也有研究观察到具有相同遗传学起源的多个大片不良增生组织分散存在的情况。

在手术切除后的乳腺癌旁组织学正常乳腺组织中，出国看病机构爱诺美康介绍，我们观察到了乳腺上皮细胞存在3号染色体短臂（即3p)位点的LOH现象。癌旁乳腺组织观察到这一LOH的患者后续再发生第二个独立乳腺癌的风险比癌旁乳腺组织中未发现LOH的患者要高4〜5倍。

其他研究也发现在人乳腺组织中大片形态学上正常的乳腺上皮中，存在着山于启动子甲基化而导致CKD抑制分子p16^INK4A表达缺失的情况。这些片状细胞群可能过表达环氧化物酶-2(COX-2)这一强力促癌的蛋酶。而且，维甲酸受体P(RARp)，这一具有诱导分化作用和抑制C0X-2表达的蛋闩在乳腺癌旁的形态学上正常的大片正常上皮细胞中的表达同样缺失。这种片状“正常”细胞可能是多发、独立肿瘤发生的土壤。

在现在或过去的吸烟者肺内也可发现类似的pl61NK4A阴性片状支气管上皮细胞层。这种经常携带甲基化基因的片状细胞区域可见于未患癌个体的肺内，并在戒烟后也持续存在。在肺癌患者的组织学正常的肺组织内，经常也会发现大量携带突变或K-rm等位基因的细胞。

另外，出国看病机构爱诺美康了解到，这些细胞中也能发现发生启动子甲基化的抑癌基因。因此，区域癌化通常是由于组织内广泛存在山早期遗传改变事件而使其易于发生肿瘤进展所需的后期事件的细胞，但这些早期遗传改变本身并不导致组织出现组织学形态异常。相似地，在某些器官中也可以发现遗传学上相关但广泛分散存在的不典型增生区域，结果每一个区域都有可能发生肿瘤。