胰岛细胞肿瘤进展的Rip-Tag模型Rip-Tag转基因

一项研究显示，胰岛细胞肿瘤进展的Rip-Tag模型Rip-Tag转基因，小鼠模型的多步骤肿瘤发生过程的不同阶段。出国看病机构爱诺美康了解到，一个正常的胰岛（或称朗格汉斯岛，左）含有少量毛细血管以供养β细胞。β细胞负责合成并向循环系统分泌胰岛素。5〜7周龄时，大约一半的胰岛变成增生性的，但是血管密度并不增加。7〜12周时,大约10%增生的胰岛可生成血管，如图所示，在其周围，胰脏外分泌腺的附近，毛细血管的密度大大增加。结果，至:12〜14周时，起初形成的增生性胰岛有2%〜4%成为侵袭性的癌，快速生长并侵袭至周削的胰腺外分泌腺。胰腺外分泌腺此处未显示。

出国看病机构爱诺美康介绍，在对实验模型进行详细研究，我们了解了肿瘤发生的许多机制。其中提供信息较多的是Rip-Tag转基因小鼠实验。该小鼠携带一个胚系转基因——胰岛素基因启动子驱动SV40大T抗原和小T抗原的表达。该启动子确保病毒癌蛋白在胰腺中形成胰岛的β细胞中表达（胰岛素通常在此产生)。

在约400个小鼠胰腺中肿瘤的进展可以很容易地被观察到，因为这些胰岛与周围参与制造和分泌消化酶的外分泌胰腺组织很容易区分。10周龄时，Rip-Tag小鼠约一半的胰岛形成增生结节，其中8%〜12%增生的胰岛结果进展至血管期，即它们获得了募集新血管的能力。至12〜14周时，起初形成的增生性胰岛中约3%结果进展成为癌。

出国看病机构爱诺美康介绍，在Rip-Tag小鼠肿瘤进展的早期，增生的胰岛开始轻微扩张至直径0.1〜0.2mm，并暂时停止继续发展。在这些小的肿瘤细胞巢中，细胞因被转入的致癌基因驱动而持续不停地分裂。然而，每个胰岛中肿瘤细胞群体的总体大小保持恒定，因为细胞会通过凋亡进行代偿消耗。

该小鼠模型提示，人类中小肿瘤细胞巢在很多年里保持这种不断分裂但体积不变的状态，无法突破限制它们的屏障。

理论上讲，肿瘤细胞巢扩张的屏障可能是物理性的——在组织中缺乏足够的空间使其增殖。但是，对这些小的癌细胞巢进行的详细组织学分析的结果所揭示的情况并非如此。因为这些细胞还没有开始形成血管，缺乏脉管系统。由此导致的乏氧触发p53依赖的凋亡，这可以解释其较高的死亡率。可能是在脉管较少的细胞巢中其他不利条件，包括养料供应的不足、高水平的CO₂和代谢废物、乳酸积累引起的低PH，也都促进这些细胞的死亡。

然而在某些时间点上，一小群癌前胰岛细胞突然获得了引起新血管生成的能力。一旦这些细胞能够在其周围诱导形成毛细血管，限制它们及其后代增殖的因素将会被解除。这种小肿瘤块行为上的瞬间显著改变称为“血管生成开关”。