使用赫赛汀治疗肿瘤的研究进展

一项研究报告，欧洲和美国的管理部门均批准在过表达HER的胃肠癌患者，约占胃癌患者的20%中使用赫赛汀治疗。出国看病机构爱诺美康了解到，自首个赫赛汀抗体研发出来至今已二十多年，该抗体阻断增殖或杀伤过度表达HER2的乳腺癌细胞的确切机制仍然是一个待解决的问题。它杀伤肿瘤细胞的一个重要机制是依赖多种细胞毒性细胞和吞噬细胞的表面有FcY受体的存在，包括更重要的NK细胞和巨噬细胞。

出国看病机构爱诺美康介绍，令人印象深刻的消息来自2005年：对适宜手术的过度表达HER2的早期乳腺癌患者术后单用化疗方案或是与赫赛汀联合使用进行治疗。这些妇女大部分存在引流淋巴结的转移。4年后，接受联合用药的妇女中仅有15%肿瘤复发，而单用化疗方案的妇女中有33%肿瘤复发。

尽管还没有得到证实，但赫赛汀治疗的优势在这一研究中得以体现。其治疗的优点是能阻断原发肿瘤切除后残余肿瘤细胞的增殖，而如果没有使用赫赛汀，这些肿瘤细胞可能对手术后伤口愈合时产生的有丝分裂原起反应，这一结论现在仍存在争议。

出国看病机构爱诺美康介绍，总的来说，Fey受体结合在免疫球蛋甶（IgG)抗体的恒定区，而抗体结合在其他细胞的表面，如赫赛汀治疗的乳腺癌细胞上。抗体结合在表达Fc7受体的细胞毒性细胞上，后者将靶细胞杀伤。因此，NK细胞和巨噬细胞通过它们的Fey受体缩短了与IgG抗体结合的肿瘤细胞的距离，并且杀伤肿瘤细胞——这一过程称为抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC)。

ADCC作为赫赛汀启动细胞杀伤关键机制的直接证据来自于免疫缺陷型小鼠，通过敲除特异性编码FcY受体的基因而获得。在这样的小鼠中，依赖赫赛汀杀伤移植的人类乳腺癌细胞的能力极大地降低。另外，曲妥珠单抗重链恒定区的糖基化状态对ADCC珠疗单妥治珠疗曲抗妥治未单曲抗的效应有很强的决定性作用：缺少在碳水化合物侧链上常黏附的海藻糖残基的抗体分子通常与NK细胞的FcRIIIA受体的亲和力更高（约50倍），在临床前模型中显示了更强的ADCC效应。

NK细胞和它们的Fc受体在杀伤肿瘤中的关键作用在临床观察中得到进一步证实。例如，赫赛汀/曲妥珠单抗在某些肿瘤患者中治疗作用不理想，是由于NK细胞低于正常水平。而且，临床上对曲妥珠单抗治疗有更强应答的肿瘤显示了更多的NK细胞浸润。结果，临床试验发现乳腺癌患者用赫赛汀治疗比靶向HER2的TK结构域的低分子量酪氨酸激酶抑制剂莱帕替尼更有效；这说明简单地抑制该受体信号转导，并不能获得抑制该信号与ADCC同时作用产生的同样效应。各种不同的观察数据体现了相同的结论，即赫赛汀治疗的成功显著依赖于NK细胞和它们的FcY受体对肿瘤细胞的杀伤作用。并且，可以通过再度工程化修饰赫赛汀分子来增强杀伤作用。

但是其他机制也有助于赫赛汀介导的杀伤。例如，当许多细胞表面蛋白结合反应性抗体时，这些蛋白可以被内化和降解。同样的过程也能导致赫赛汀介导乳腺癌肿瘤细胞表面表达HER2减少。另外，赫赛汀也许能阻断HER2与HER3形成异二聚体的能力，后者是其主要的信号传递部分。这些改变能迅速剥夺乳腺癌细胞高水平的HER2/HER3-活化的PI3激酶及保护其免于凋亡的Akt/PKB信号。这也许解释了为什么赫赛汀处理的细胞更容易被放化疗诱导的杀伤所损伤。