抗肿瘤治疗中产生的获得性耐药的机制

一项研究显示，与造血系统恶性肿瘤相比，大多数实体肿瘤因为存在多种耐药的肿瘤细胞亚群（表)。出国看病机构爱诺美康了解到，大多数实体肿瘤对多药联合治疗的反应率通常会受到限制。这些耐药群体出现的频率总是远远高于根据单药耐药变异细胞测得的频率而预测的值。

出国看病机构爱诺美康介绍，通常，这些治疗策略会被多种不同类型肿瘤细胞所表现出来的由于多药耐药相关单基因及其编码蛋白的改变而获得的多药耐药特性逐步瓦解。

多药耐药蛋向通常起到一个细胞膜外排泵的作用，它可以主动地将多种分子物质排出胞外，同样包括各种类型的药物分子。我们也可以想象削弱或破坏细胞促凋亡装置（例如，p53失活）的肿瘤细胞的改变同样可以赋予肿瘤细胞多药耐药的特性。

而且，多药联合治疗策略还会受到药物毒性的限制；单个药物给药剂景可以远低于患者所能承受的严重副作用的水平，而3种或4种药物的同时使用经常会导致难以忍受的机体毒性。出国看病机构爱诺美康介绍，通常情况下，联合使用的多种药物中，不能有一种以上药物成分可以产生强烈的毒性，如周围神经病变，肾、肝、心脏毒性骨髓抑制毒性等。

表 抗肿瘤治疗中产生的获得性耐药的机制

耐药的本质                       耐药的机制

a.这个表中的条指的是更初对采用的治疗方法夼效应答、继而出现耐药的肿瘤，也就是出现肿瘤的再生长，这提示

临床复发。耐药的出现可能是源于细胞亚群的生长。这些变异细胞很可能在治疗开始之前就存在于细胞群里，或者足在治疗过程中形成的遗传或者表观遗传变异的细胞亚群。还有一种可能，耐药可能是作为对更初施用的治疗产生的抑制作用的一种正常补充性生理反应，还有一种可能耐药是肿瘤细胞对初始治疗方案的抑瘤作用产生的代偿性生理反应。但这种耐药形式应该广泛存在于肿瘤中，而不是由肿瘤中的耐药亚群的选择性增殖导致的。

b.  例如，p-糖蛋白是一种在质膜上起作用的药物排出分子，过表达p-糖蛋白的细胞可表现出对紫杉醇、多柔比星、依托泊苷和长春花碱的共同耐药。

c.  广泛耐药指的足对用于治疗一种肿瘤的所有药物耐药，而且这种耐药不是由于增加药物排出造成的。

d.  例如，胶质瘤失去对替莫唑胺烷（基）化药物的反应性通常是由于表达MGMT酶将药物解毒导致的。

e.  例如，大脑中各种各样转移性生长的肿瘤可能由于受到血脑屏障的保护而对化疗不敏感，血脑屏障可阻断循环系统中的药物进入大脑实质。

f.  例如，因为胸腺接质细胞能够在化疗产生的基因毒性作用下释放你活因子，因而胸腺中的淋巴瘤细胞能够存活下来。

g.  例如，胰腺癌难以治疗的部分原因在于肿瘤中产生了高度纤维化的间质，这些高纤维间质妨碍药物从循环系统运输到肿瘤细胞。

h.  例如，用伊马替似格列卫成功治疗的患者会逐渐产屯耐药是由于发现了表达突变的、结构改变的Bcl-Abl蛋白的细胞，这一变异Bcl-Abl蛋白不能再被药物高亲和性地结合。

i.  例如，EGFR抑制剂治疗有效的肿瘤患者可能由于ras癌甚因的激活突变或者crkl扩增而逐渐产生耐药。慢性髓细胞白血病细胞对伊马替尼/格列卫产生耐药的原因可能是细胞的p^19ARF、Myc、p53或Ras表达发生了改变，这些基因改变使肿瘤细胞先长不再依赖药物靶点Bcl-Abl癌蛋白。对B-Raf抑制剂耐药可源于PPDGF-Rp或者N-nw突变。

j.  晚期卵巢浆液性癌通常用人工合成脂质体包裹的多柔比星治疗。耐药细胞常常丢失LDL受体相关蛋白（LRP1B),这一蛋白位于细胞表面，其功能是将脂质体内化至细胞内。

k.  在细胞发生上皮-间质转化（EMT)的过程中，会产生包括质膜药物外排泵表达增加和抗凋亡蛋白增加在内的多种改变。