转基因易发肿瘤中关闭致癌基因表达后的研究

通过靶向下游信号转导分子抑制肿瘤生长，如图所示，EGF(HERl)和HER2/Neu等受体触发的信号转导可被多条途径所抑制。出国看病机构爱诺美康了解到，Herceptin等单克隆抗体可靶向受体的外部功能区。这些受体的酪氨酸激酶信号触发区可被许多低分子量化合物所结合。另外，已经开发了一些靶向下游信转导通路蛋D分子的药物。这些药物能抑制Ras(通过抑制其翻译后成熟过程中的法尼基化）、Raf和MEK(通过抑制它们的丝氨酸/苏氨酸激酶催化功能)、mTOR(通过抑制mTOR与相关蛋白之间功能性倍3复合体的形成）等。

出国看病机构爱诺美康介绍，如果考虑某些遗传因素的话会进一步缩小抗肿瘤药物研发中有前景的分子靶点的些可选范围。在前面，我们已经知道肿瘤进展过程中细胞群体会连续获得遗传和生物化学些方面的改变，并结果导致这些细胞发展成肿瘤样的生长状态。

这一事实为些我们提山了一个具有挑战性的问题：这些肿瘤发生这一多步骤过程中的早期事件，在肿些瘤充分获得恶性表型后还继续发挥着重要的作用吗？例如，如果肿瘤发生的起始阶段有些癌基因形成，那么在随后高度恶性进展的子代细胞中还会继续需要该基因的持续作用吗？或者说肿瘤进展过程中是否发生了一些改变，使Ras癌蛋白的持续功能不再必要？

以胰腺癌为例，在绝大部分（约90%)这种肿瘤中存在癌基因。由于突变的些K-ras基因通常发现于胰腺上皮内瘤样病变和癌周的良性边缘内，些因此认为这一癌基因的获得发生在肿瘤进展的相对早期阶段。但是，一些随后获得的改些变，如Smad4/dpc4和p16^INK4A /cdkn2A以基因激活会使K-Ras4B癌蛋白不再必需吗？如果是这样，那么阻断K-rm通路的药物将对这一类肿瘤无效。

出国看病机构爱诺美康介绍，在这里，我们通过肿瘤进展的小鼠模型获得了一些启示。在这些转基因鼠中能够通过实验手段在肿瘤发生后的儿周内关闭负责启动肿瘤进展的癌基因。这些实验表明，H-ras癌基因能产生黑色素瘤，K-ras仍能诱导肺腺癌，癌基因能诱发白血病，而myc癌基因能够产生胰岛细胞癌、白血病及淋巴瘤。在这些例子中，当癌基因的表达被关闭后肿瘤发生了消退，因此我们认为这些肿瘤细胞的进展是需要启动癌基因的持续存在的。某些人类肿瘤细胞的生物行为也表明了启动肿瘤发生的遗传元件是持续发挥作用的。