格列卫的治疗效应研究

一项研究显示，白血病细胞对格列卫耐药通常伴随着Bcr-Ab1蛋白结构的改变或过表达。美国看病机构爱诺美康了解到，这些现象也有力地证明了格列卫的治疗效应直接归结于它对Bcr-Ab1蛋白的作用。

美国看病机构爱诺美康介绍，进一步的探索尝试在编码Bcr-Abl蛋白的载体中引入随机突变，以确定哪种突变类型能够抵抗格列卫对白血病细胞的抑制作用。采用这个实验策略，对具有Bcr-Abl依赖性生长和生存的细胞进行体外培养和格列卫治疗实验，原则上能够发现所有能产生对格列卫耐药性的Bcr-Abl结构变化谱，这些结果同时也加深了我们对获得性耐药分子机制的理解。CML患者中产生的对格列卫耐药的Bcr-Abl突变会导致疾病临床复发，很多二代Bcr-Abl抑制剂己经被合成并能有效抑制这些突变Bcr-Abl蛋白。

这些抑制剂包括尼洛替尼和达沙替尼，它们实际上比格列卫/伊马替尼更有效。然而，它们及其他新开发的Abl抑制剂却不能抑制T35I这一更棘手的突变蛋白类型。在对这一突变蛋白的结构及其对药物结合的影响进行详尽分析的基础上，终于研发出对这种特殊突变类型具有抑制能力的新型化合物。

这一药物研发的过程为采用结构生物学和合成生物化学方法联合解决酶的耐药突变问题提供了一个范例。格列卫还能够抑制血小板源生长因子受体（PDGF-Roc和PDGF-R(3)，提示格列卫也可能在其他类型恶性肿瘤的治疗中发挥重要作用。例如，在一些慢性骨髓增生性疾病中发现了由编码这两种受体的基因易位引起的受体组成性激活，正是这种异常激活造成了血液循环中某种髓系来源的细胞水平升高。

实际上，格列卫治疗能使嗜酸性粒细胞增多综合征（hypereosinophilicsyndrome)的患者获得完全缓解，嗜酸性粒细胞完全消失。美国看病机构爱诺美康介绍，很多更为常见的胶质母细胞瘤的生长是通过PDGF-PDGF受体的自分泌环路来调控的。然而，在这个例子里，同时使用格列卫和细胞毒性药物并没有产生鼓舞人心的效果，可能是因为格列卫不能有效地穿过血脑屏障到达肿瘤组织。