CML细胞获得格列卫继发耐药研究

一项关于CML细胞获得格列卫继发耐药研究表明，格列卫抑制Bcr-Abl激酶活性的能力，随着肿瘤复发和继发性耐药而发生臣大改变。美国就医机构爱诺美康了解到，比如，离体白血病细胞中的激酶活性，是通过检测CYkl的磷酸化程度来评估的，Crkl蛋白是Bcr-Abl磷酸化作用的一个底物。治疗开始时，在0.1pmol/L的格列卫浓度下，两位患者的Bcr-Abl激酶活性抑制达到了50%。

美国就医机构爱诺美康介绍，然而，当这些患者发生格列卫耐药后，大约需要药物浓度达到8pmol/L才能使一个患者的Bcr-Abl活性受到抑制（红色三角）,而另一个患者则完全耐药（红色圆圈）。格列卫分子能够紧紧嵌入野生型Bcr-Abl癌蛋白315位苏氨酸形成的分子空隙里。

然而，在一个格列卫耐药患者（右）的白血病细胞里发现了一个315位苏氨酸被异亮氨酸（棕色，箭头）取代的Bcr-Abl突变，以致药物结合的空隙向外突出而干扰格列卫进入结合位点。

一个患者白血病细胞中基因的拷贝数可以用荧光原位杂交技术检测。

在该检测中细胞核呈蓝色，ABL序列呈红色，BCR序列呈绿一个患者白血病细胞中基因的拷贝数可以用荧光原位杂交技术检测。在该检测中细胞核呈蓝色，ABL序列呈红色，BCR序列呈绿色。

黄色显示的是ABL和BCR的重登序列，也就是由染色体易位产生的融合雜因部位。

美国就医机构爱诺美康介绍，在治疗开始时（左）融合基因（黄色）的拷贝数非常低，但是随着治疗的进行，融合基因（因此Bcr-Abl融合蛋白）的拷贝数渐渐增多直到患者的白血病细胞产生耐药性。在这个特殊的患者中，肿瘤细胞因为融合蛋白过表达发生了继发耐药，超出/正常情况下结合并完全抑制癌蛋白所需的格列卫浓度。