格列卫能够抑制CML细胞生长的研究

一项体外实验发现，格列卫能够抑制CML细胞的生长，但不会影响正常的骨髓细胞。出国就医机构爱诺美康了解到，这表明格列卫与酪氨酸激酶区域的催化部位具有相3高的亲和性。更为特异的是，低至40nmol/L的药物浓度仍然能抑制Bcr-Abl依赖的细胞增殖，格列卫通过抑制Abl的激酶功能，会强制Bcr-Abl依赖性细胞进入。

出国就医机构爱诺美康介绍，研究者还是发现了来源于原癌基因编码蛋白的Bcr-Abl酪氨酸激酶结构域，是其诱导白血病的关键元件。例如，导致Bcr-Abl蛋白酪氨酸激酶催化活性丢失的微小改变都会使其完全丧失细胞转化功能。

20世纪90年代初期，在一项针对Bcr-Abl蛋白酪氨酸激酶活性的低分子景抑制剂进行的研究中，结果发现了一种药物——甲磺酸伊马替尼，别名STI-571、Glivec和Gleevec,它能够结合Bcr-Abl酪氨酸激酶的催化部位。与这个家族的其他所有激酶相似，Bcr-Abl酪氨酸激酶的催化部位位于激酶蛋白的两个主要结构单元之间。

出国就医机构爱诺美康介绍，尽管Abl激酶结构域和许多其他的酪氨酸激酶在氨基酸序列上的相似性约有42%，但格列卫对Bcr-Abl的抑制效果却相对地特异（图)。随后，又发现格列卫也能抑制来源于PDGF(a和P)、Kit受体，以及Arg(Abelson相关基因）蛋白的酪氨酸激酶活性。

据此，格列卫在治疗浓度下只对人类90多种酪氨酸激酶中的4种有作用。像大部分其他激酶抑制剂一样，格列卫分子与Abl激酶域的ATP结合袋(ATP-bindingpocket)相关（图)。然而格列卫并不像其他激酶抑制剂一样通过阻断ATP结合于催化裂隙而发挥作用，而是通过结合并稳定激酶使之转换为一个没有催化活性的构象。

格列卫的成功鼓舞了小分子量激酶抑制剂的其他研发尝试，这类药物与单克隆抗体相比具有一定的治疗优势（表)。

此外，出国就医机构爱诺美康介绍，格列它还促进了具有精确靶向性的酪氨酸激酶抑制剂的研发，而且其中的一些药物也确实展现出了极高的特异性。

例如，尽管胰岛素受体（1R)和胰岛素样生长因子受体（1GF-1R)的酪氨酸激酶结构域在结构上1-分相似(图B),但一个优先靶向IGF-1R的低分子景抑制剂达到对IR的同样抑制效果时所需的药物浓度低27倍。