​格列卫耐药肿瘤患者Bcr-Ab1的替代抑制剂研究

一项关于格列卫耐药肿瘤患者Bcr-Ab1的替代抑制剂的研究显示，CML急性期（原始细胞危象）的患者常常会产生格列TI耐药，这一事实促进了Abl酪氨酸激酶替代抑制剂的研发。美国就医机构爱诺美康了解到，AMN107是—种Abl酪氨酸激酶替代抑制剂，对无突变的Bcr-Abl阳性患者的疗效约是格列卫的20倍，如图显示了AMN107(黄色条形）与Bcr-Abr酪氨酸激酶结构域形成的复合体，格列TI耐药肿瘤中的突变型Bcr-Abl的多个氨基酸置换位点也在复合体中被标出。

美国就医机构爱诺美康介绍，一个位置上彩色小球的数目代表发生替代的氨栋酸侧链上的原子数目。

格列卫耐药的突变型Bcr-Ab1蛋白中的氨难酸替换区域以红色、橙色和绿色小球标示，表示对AMN107治疗的不同敏感程度。其中一种格列卫耐药型Bcr-Ab1突变，它的一个TH常苏氨酸被异亮氨酸所取代（T315I,蓝色球)，对AMN107和绝大多数其他二代Bcr-Abl抑制剂也完全耐受。（IC5，对靶分子形成50%的抑制效果时所需要的浓度。）

美国就医机构爱诺美康介绍，如图所示，T315I突变型Bcr-Abl蛋白的异亮氨酸（红色）侧链在格列卫结合槽（图B)中制造了一个立体的氢原子抵触结构，有效地阻碍格列卫的结合（左）。

为了克服T315I突变型的这种抵抗性，格列卫的一个药理活性衍生物己经被合成出来，称为AP24534,它能避免立体结构的抵触，因而能与T3151突变蛋白结合。

格列卫还对第3种酪氨酸激酶——Kit受体有效，这也使它成为一种受欢迎的胃肠道间质瘤（gastrointestinalstromaltumor，GIST)治疗药物。GIST是一种相对少见的肉瘤性肿瘤，几乎没有有效的治疗措施。

这些肿瘤中大多数（约85%)存在Kit受体突变，少数（3%〜5%)存在PDGF-Roc突变，这两种蛋白均是格列T1的靶标。这些肿瘤中的突变受体是构成性激活的，似乎是肿瘤细胞有丝分裂的主要驱动力。

在一项研究中，几乎70%接受治疗的患者都观察到了明显的肿瘤消退。美国就医机构爱诺美康介绍，2005年，第二个Kit酪氨酸激酶抑制剂SU11248获得FDA批准，可应用于包括那些已经对格列卫耐药的肿瘤在内的GIST治疗。内格列卫用于外科手术切除原发肿瘤后的辅助治疗时，患者能够长期生存，拔至可以治愈。对于转移性肿瘤，格列卫虽然能够使GIST病灶消退，但在一两年内肿瘤又会复发。