mTOR这一细胞生理调控分子是一个很有前景的抗肿瘤治疗靶点

一项研究显示，mTOR通路比目前正在研发的所有治疗方法都具有更大优势。美国就医机构爱诺美康了解到，mTOR的故事也是从一个天然产物雷帕霉素开始的。雷帕霉素于1960年从太平洋中部一个广为人知的EasterIsland上RapaNui土壤中生长的吸水链霉菌中分离出来。20世纪70年代早期，一个制药公司把它分离出来作为抗真菌药物。在随后的几十年中发现雷帕霉素(图A)能够阻止真核细胞生长，而且对从酵母到哺乳动物的真核细胞具有广谱作用。

美国就医机构爱诺美康介绍，雷帕霉素、FKBP12和mTOR(A)雷帕霉素在化学成分上属于大环内酯类，在生物学上也被认为属于大环内酯类抗生素，主要用于链球菌属细菌感染治疗。雷帕霉素和它的化学衍生物可以是高效的免疫抑制剂，并且不会产生严重的副作用。在很人程度上其功能可能是通过抑制mTOR信号通路来实现的。

雷帕褐素（绿、红棒图）与FKBP12(蓝带空间填充模型，右）结合具有高度亲和力，解离常数（心）为0.2〜0.4nmol/L。这一双分子复合物形成了一个能够MmTOR(红带空间模型）结合的分子表面，阻断后者的丝氨酸/苏氨酸激酶活性。这张图片中，只显示了mTOR的FRB(FKBP12+rapamycin-binding)结构域。

美国就医机构爱诺美康介绍，图示为雷帕霉素（黄、红棒图）和两蛋白表面的接触面细节，紫色部分高亮显示其具有高度、体化学互补性。这种高亲和力在一定程度上依赖于雷帕霉素的化学基团插入FKBP12(右）和mTOR的FRB结构域（左）形成的深腔内。后来发现即使极低浓度的雷帕霉素也有很强的免疫抑制能力。1999年美国FDA批准它作为器官移植（主要为肾移植）的免疫排斥药物。这一药物也称为西罗莫司，能够与其他免疫抑制药物发挥协同作用，尤其是与环孢霉素和类固醇药物联合应用来保证长时间的移植物移入不会引起移植者的严重副作用。雷帕霉素选择性影响免疫系统的原因还不是很清楚。

有意思的是，环孢霉素产生的免疫抑制会在器官移植受者中增加产生肿瘤的风险。而雷帕霉素诱导的免疫抑制能够降低这些患者发生移植后淋巴增生紊乱的风险。因此，认为免疫抑制通常会增加肿瘤风险的观点应该得到重新评估，因为有些类型的免疫抑制会增加肿瘤发生率，但有些类型的免疫抑制并不会增加这种风险。