Hh信号与胰腺癌间质纤维增生的研究

Hh信号与胰腺癌间质纤维增生的研究显示，大量关于Hh信号在肿瘤发病机制中的作用研究专注于自分泌信号。出国看病机构爱诺美康了解到，如图所示，越来越多的证据显示在某些肿瘤中，癌细胞通过释放Hh配体激活肿瘤相关基质是更为重要的信号通路。这一现象在胰腺导管腺癌（PDAC)中尤其明显，显示为致密的纤维增生性基质。在这些肿瘤中，Gli转录因子的激活和Hh信号活化仅限于形成基质的细胞。

出国看病机构爱诺美康介绍，细胞毒性药物对人类PDAC疗效很差，部分原因是药物不能有效传递至肿瘤细胞。

本图展示了导致这一现象的主要原因，胰腺癌细胞群（上面虚线）被包围在致密的纤维增生性基质（虚线下划线所示）中，这阻碍了静脉输注药物的渗入。

此外，如图所示的肿瘤内部血管较少也是原因之一（深棕色)。

—种胰腺细胞中条件性表达突变型和p53等位基因的小鼠，能够产生无论在分子水平上还是在组织病理学上均与人PDAC十分相似的肿瘤。

多柔比星（阿霉素)是常用于多种肿瘤治疗的细胞毒性药物,用于发生PDAC(虚线所示）的小鼠的治疗。

出国看病机构爱诺美康介绍，可以明显看到，药物渗透到相邻的外分泌胰腺（左)，而未能渗入PDAC(右），故只有DAPI染色的蓝色细胞核显示。

通过测定其肿瘤部分的荧光强度发现阿霉素进入未经治疗的PDAC的量很有限（灰色所示)，即使与常用的细胞毒性药物吉西他滨（红色)联合治疗也只能微弱提高药物渗入。

以IPI-926(—种Smo拮抗剂）治疗PDAC负荷小鼠能让阿霉素渗入(绿色）提高两倍，而古西他滨联合治疗组只能微弱提升这种效果（紫色)。吉西他滨与IPI_926联用治疗也能显著延长这些小鼠的生存期（未展示)。

成神经管细胞瘤大部分发生于儿童，发生率约为胰腺癌的1/10。

目前，几乎2/3的这种肿瘤能够通过手术、放疗和化疗的联合方法治愈。但是，这些治疗会给患者带来严重的神经损伤，包括认知功能下降。但让人不可思议的是，研发环巴胺类似物药物的主要经济驱动力来源于治疗良性肿瘤及经常见的人类皮肤基底细胞癌的需要。

在胰腺癌中Hedgehog信号通路发挥着关键作用。

目前，一旦诊断为胰腺癌，则其预后不良，诊断后的5年生存率低于5%。与此相比，1998年美国乳腺癌患者的5年存活率为86%，前列腺癌为97%。

然而，Hh信号对胰腺癌进展具有非常多元的作用，如图所示。

出国看病机构爱诺美康介绍，一般来说，在许多肿瘤中，自分泌Hh驱动肿瘤进展，因为这类肿瘤细胞分泌Hh配体同时表达Patched受体，此情况已在胰腺癌基因工程小鼠模型中确证，然而，旁分泌Hh信号在这些肿瘤的进展中具有更重要的作用。

胰腺癌细胞释放能刺激肿瘤微环境中成纤维细胞和肌成纤维细胞增殖的SonicHh，胰腺癌特征之一就是具有这些间质细胞构成的致密结缔组织基质。此基质形成了阻碍化疗药杀伤内部肿瘤细胞的物理屏障，该现象能从一个方面解释为什么一些肿瘤几乎对所有类型的治疗都不敏感。

所以Hh抑制剂可以用于阻断致密基质形成来和其他细胞毒性药物联合抗癌,这种新策略的临床效果目前还不清楚。但仍可预言，针对高度进展的肿瘤，以肿瘤相关基质为靶点的治疗将成为一项联合策略。