环巴胺及其类似物对肿瘤生长的影响研究

一项研究显示，环巴胺及其类似物对肿瘤生长有很大的影响。美国看病机构爱诺美康了解到，人类胆管肿瘤细胞在小鼠体内形成异种肿瘤移植模型。红线所示为未治疗组，蓝线所示为用环巴胺处理22天的治疗组。在治疗组中，肿瘤发生消退，并且停止环巴胺治疗后76天仍未复发。

基因型的小鼠在生命早期就在整个小脑中形成成神经管细胞瘤。在5周龄左右，野生型小鼠的小脑（左上）明显小于携带肿瘤风险突变型的小鼠(右上图）。Smo拮抗剂HhAntag是通过大规模药物筛选鉴定出来的。如果利用这种药物治疗基因突变型小鼠，在它们出生后第3〜5周，每天两次分别以20mg/kg体重或100mg/kg体重的剂量给药，则可以部分或完全抑制肿瘤（左下图和右下图）。进一步利用该药物治疗8〜10周龄的已经长有较大肿瘤的突变型小鼠也产生了较明®的疗效（未显示）。

美国看病机构爱诺美康了解到，事实上，有3个主要问题动摇了环巴胺作为有效抗肿瘤治疗候选药物的潜力。首先，与其他天然产物相类似，环巴胺是一系列复杂酶反应的结果产物，这一复杂的酶反应过程很难通过有机合成化学实验来实现。其次，要从假藜芦中得到足够大量的产物是不实际的。结果，尽管已经在小鼠体内得到了以上结果，但是在人体内环巴胺仍然产生了过高的毒性作用。

因此，在环巴胺的基础上研发了无毒性但具有类似环巴胺阻断Hh信号通路能力的Smo拮抗剂。Smo是一种细胞表面7次跨膜受体，其整体结构与哺乳动物细胞中许多G蛋白偶联受体（G-protein-coupledreceptor，GPCR）相类似。研发低分子量、高度特异性的GPCR复合物是比较容易的。因此，一些医药公司已经研发了一些能够高特异性靶向Smo的药物，且这些药物对其他细胞受体的影响很小。

美国看病机构爱诺美康介绍，为了检验这些新的复合物，研究者建立了一种人成神经管细胞瘤发生的小鼠模型，这一小鼠模型携带胚系单拷贝失活的基因和双拷贝失活的p53基因，因而产生基因型。所有这种小鼠在3月龄时都会发生成神经管细胞瘤。HhAntag是一种合成的Smo抑制剂，其疗效相当于环巴胺的10倍，能够轻易穿过隔离血液和脑组织的血脑屏障。如图B所示，HhAntag治疗成神经管细胞瘤的3周龄基因突变小鼠，能够使肿瘤在2周内消退，几乎没有任何全身毒性。对于胰腺癌来说，研发一种临床有效的Hh信号通路抑制剂具有令人兴奋的前景。