维罗非尼抗肿瘤药物治疗癌症研究

一项研究显示，维罗非尼这些恰恰相反的疗效使我们反思Raf蛋白在分子水平上是如何发挥正常功能的。海外医疗机构爱诺美康了解到，现在已经很清楚，与RTK激酶相似，Raf蛋白以同源二聚体（如B-Raf:B-Raf)或异源二聚体（如B-Raf:C-Raf，见图B)的形式发挥作用。

海外医疗机构爱诺美康介绍，两个亚基间有明确的调节互作，维罗非尼结合到二聚体中的V600E型突变蛋白，会激活另外—个野生型的B-Raf和C-Raf蛋白分子。在正常细胞中，Ras确实也能通过B-Raf:C-Raf异源二聚体进行信号转导（图C)。携带及似癌基因突变的黑色素瘤患者，用此药治疗后能强烈激活Ras-Raf-MEK-MAPK信号通路。MEK是Raf蛋白的直接下游激酶，阻断MEK活性的药物通常能阻止该药物出现相反疗效，这进一步支持了以上结论。又如早期mTOR抑制剂的例子，细胞内的正常调节机制会产生复杂的临床反应，这经常使药物的研发受阻。

不过，维罗非尼有望成为多药治疗方案的一部分，将来用于治疗目前尚无法治疗的转移性黑色素瘤。虽然不像格列卫那样有效，但这种药物能为黑色素瘤患者带来很人的益处，从而支持合理研发抗肿瘤药物治疗癌症的目标。

突变B-Raf及针对它的治疗对细胞内主要促有丝分裂信号通路（Ras-Raf-MEK-MAPK通路）的研究显示，Ras蛋白的直接下游丝氨酸/苏氨酸激酶一旦af家族激酶的3个维因之一存在着高频等位基因突变。

此图显示了等位基因点突变，一个卵巢肿瘤的基因组测序结果显示，蛋白600位密码子为杂合状态，此处正常应为缬氨酸。

肿瘤基因组中该等位雜因突变位点由谷氨酸特异性替代。

目前发现此V600E等位基因突变是等位袪因突变的主要事件，其存在于半数以上的恶性黑色素瘤和多种其他肿瘤，包括存在于10%的结肠癌中。

海外医疗机构爱诺美康介绍，图示为B-Raf/C-Raf异源二聚体结构的分子模型。两个激酶分子的作用方式为彼此平行、面面相对，其N端和C端均参与形成异源二聚体接触面。

B-Rar的V600残基（红色箭头）致癌突变（例如，通常是导致的经常见的结构改变，可使酶持续激活。即使在B-Raf失去激酶活性时（r仰0£突变或药物作用所致），它也能通过别构作用激活C-Raf信号。cx-C螺旋的方向会影响B-Raf/C-Raf二聚作用，并进而影响C-Raf激酶激活。

海外医疗机构爱诺美康介绍，如图所示，两个不同的B-Raf抑制剂PLX4720和GDC-0879结合于B-Raf的ATP结合袋中，导致该a螺旋的方向发生变化，从而改变了B-Raf/C-Raf之间的相互作用。

Raf二聚体的存在使B-RafV600E抑制剂的治疗反应复杂化了。

①正常细胞中，具有丝裂原活性的GTP型Ras蛋白结合并激活B-Raf/C-Raf异源二聚体，并由B-raf强烈激活下游信号通路，这导致MEK和MAPK/ERK激活。

②在许多恶性黑色素瘤中，V600E突变型B-Raf蛋白，可以作为一种单体（右）以Ras非依赖方式发挥功能，强烈激活该信号级联。以一种V600E特异性抑制剂（绿色矩形）阻断这个信号（左）后能暂时抑制恶性黑色素瘤。

③有Ras癌蛋白突变存在的肿瘤细胞中（例如，在许多人肠癌），V600E特异性抑制剂关闭B-Raf信号，却通过别构互作导致后者被激活，并由C-Raf激活下游信号。

④在某些B-Raf野生型的正常细胞中，这种抑制剂可能会通过C-Raf来激活下游信号。