B-Braf研究在黑色素瘤中的进展

一项关于B-Braf研究在黑色素瘤中的进展指出，新测序技术推动下的全肿瘤细胞基因组测序发现了大量新候选癌基因和抑癌基因。美国看病机构爱诺美康了解到，这些新发现的候选基因中更重要的是一个已知的Ras-Raf-MEK-ERK信号通路。

美国看病机构爱诺美康了解到，处于研究中的其他基因还包括C-Raf(早期称为c-Raf）及它的两个同家族分子，A-Raf和B-Raf，它们都能被GTP结合的Ras激活。C-Raf编码产物与Raf癌蛋白相似，是从一个具有急性转化能力的逆转录病毒中首次鉴定出来的。2002年进行的序列分析发现超过半数的人皮肤黑色素瘤中携带突变的等位基因。在某种程度上，这一发现是令人惊讶的。因为，以C-Raf为主的Raf蛋白已经被研究了二十多年，但竟没有发现这个基因中的任何一个在常见的人类肿瘤中存在着如此高频率的异常。

人90%的B-Raf等位基因突变涉及编码第600位氨基酸残基的密码子点突变，通常是正常编码的缬氨酸被谷氨酸取代（图A)。B-Raf的V600E突变与Ras癌基因的突变很相似，Ras癌基因的等位基因突变甚至以更高的频率影响到第12个密码子这一特定位置。

有意思的是，在黑色素瘤和其他肿瘤类型中，B-Raf等位基因突变很少与Ras癌基因突变同时存在。这一互斥性的模式表明，Ras-Raf-MEK-ERK通路在这些不同肿瘤的发生过程中发挥着重要作用，并且这两个家族的等位基因突变在功能上是冗余的。

2011年，特异性靶向V600E突变型B-Raf蛋白的药物维罗非尼（以前称为PLX4032)，在欧洲获批用于治疗转移性黑色素瘤，该药物很快也获得了美国的批准。

这是首个对这些高恶性的晚期肿瘤产生显著临床疗效的药物。在6个月的试验期内，与当时的烷化剂达卡巴嗪标准治疗方案相比，维罗非尼使无进展生存率（PFS)提高了74%,总死亡率降低了20%。换句话说，维罗非尼使这些患者的总体无进展生存期延长了4个月。

美国看病机构爱诺美康介绍，这些数字表明，维罗非尼虽然能使携带V600E型突变的转移性黑色素瘤患者生存期延长，但仍无法治愈疾病。这些肿瘤迟早会产生耐药并进而复发，并结果导致患者死亡。此外，有一定比例接受此药物治疗的患者会出现皮肤鱗状细胞癌，这明确提示该药物可能会刺激一些处于临床潜伏期的肿瘤发生进展。事实上，若肿瘤患者携带V600E以外的其他突变，维罗非尼的确会促进肿瘤生长。因此，使用该药物前对肿瘤进行序列分析非常重要。